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1、内分泌科常见疾病合理用药,郑州大学第一附属医院内分泌科秦贵军,甲状腺功能亢进,甲亢定义,任何原因甲状腺激素合成和/或释放增多血中甲状腺激素水平升高代谢紊乱征候群,甲亢分类,1、弥漫性毒性甲状腺肿（Graves 病）2、多结节性毒性甲状腺肿3、甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）4、破坏性甲状腺毒症5、服用外源性甲状腺激素,Graves病,最常见，占所有甲亢的85%以上 临床表现：甲状腺毒症（血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进）；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿女性高发，女性：男性= 4 6：1,临床表现,临床表现,甲状腺毒症 1.能量代谢：怕热、多
2、汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻等 神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手抖等心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大脉压增大等消化系统：肝酶升高、多食消瘦、排便次数增多等肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松等生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育等造血系统：粒细胞减少、贫血、血小板减少等,临床表现,甲状腺肿 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音（少数病例甲状腺可不肿大）,眼征,单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，
3、眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征 )1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米；二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背皮肤厚而硬，酷似橘皮,实验室诊断,血清T3 、 T4升高，TSH下降甲状腺摄碘率升高，高峰提前（正常值为3h 525%，24h 2045%，高峰在24小时出现）
4、TRAb阳性,治 疗,一般治疗 绝对忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给受体阻滞剂,对因治疗,抗甲状腺药物手术131I,适应症： 病情轻，甲状腺轻中度肿大 手术前准备 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者，甲状腺术后复发但又不适于放射性131碘,*禁忌症：对药物过敏甲状腺特别肿大难以长期服药或随访腺瘤引起的甲亢哺乳妇女,ATD:甲巯咪唑MMI & 丙硫氧嘧啶PTU,*剂量、疗程分3个阶段：控制阶段 减量阶段 维持阶段,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺
5、素合成抑制T4向T3转化,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/
6、d时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,ATD致肝损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛
7、等症状，肾脏损害常见。应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,硫脲类药物的的药理MMIPTU与血清蛋白结合很少80%-90%血清半衰期4-6小时1-2小时药物代谢肝病减少正常肾病正常正常胎盘通过多 少乳汁浓度高低,*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生皮肤瘙痒、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患
8、者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal
9、of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):21572162.,FDA对医护专业人员的建议如下：PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者 。,治疗要持续多久？,一般需要2年停药指征,治疗,抗甲状腺药物 *复发率较高，高达50%左右。 *停药指征： TRAb抗体转阴性,放射碘治疗（RAI）,作
10、用机制放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出和射线起治疗作用的是射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。,在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗,同位素治疗指征,适应征： 成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上ATD治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多
11、结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢,相对适应征：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症甲亢合并肝、肾等脏器功能损害浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）反指征： 妊娠、哺乳妇女,手术治疗的适应症和禁忌症,适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者 （可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）,禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月
12、之后全身状态差不能耐受手术者,甲状腺危象,定义： 在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。,诱因：外科危象： 手术、创伤(大大减少)内科危象：感染 骤停抗甲状腺药物同位素治疗 过度挤压甲状腺脑血管意外 酮症酸中毒激动 外伤非甲状腺手术,甲亢危象,临床表现： 各种甲亢表现进一步加重 高热(39以上) 严重心动过速(HR 140次/分) 神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出,治疗原则： 抑制甲状腺激素的合成、释放 拮抗甲状腺激素的外周作用 逆转失代偿机制 去除、治疗诱因 支持全身,甲亢危象治
13、疗,一. 针对甲状腺的治疗(一).抑制甲状腺素的合成：1）PTU 600mg口服或经胃管注入2）200 250mg，q6h (二).抑制甲状腺素的释放： 复方碘口服液5滴 q8h； 应用抗甲状腺药物后1小时二.针对诱因的治疗,三.针对甲状腺激素外周作用的治疗 -受体阻滞剂 大剂量地塞米松（抑制周围组织对甲状腺激素的反应及抑制周围组织将T4转化为T3） 血透（迅速降低血浆甲状腺激素浓度）四.针对机体失代偿机制的治疗(一).解热: 禁用水杨酸类药物与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度加快机体代谢率 (二).补液35L/天 510GS保证水解质和酸碱平衡，给足够的热量和维生素,糖尿病,
14、概述、定义,糖尿病(Diabetes mellitus,DM) 遗传和环境因素胰岛素分泌、作用或两者同时存在缺陷引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱临床以慢性高血糖为主要共同特征，可引起多个系统器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭，成为致残、病死的主要原因。,糖尿病分型标准（ADA标准）,1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）2型糖尿病（胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌不足或胰岛素分泌不足伴或不伴胰岛素抵抗）3. 其他特殊类型糖尿病（特异型糖尿病）4. 妊娠糖尿病,糖尿病的描述,典型的高血糖症状包括：多食、多尿、多饮、体重下降，有时也可完全无症状糖尿病的急性并发症包括：酮症酸中毒，
15、高渗性非酮症昏迷以及感染糖尿病的慢性合并症包括：视网膜病变、肾脏病变、心脏及血管病变，以及神经病变等。,糖尿病诊断标准（ADA）,糖尿病症状随机血浆葡萄糖水平11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG水平7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT试验中，2hPG水平11.1mmol/L(200mg/dl) 注： a.“任意”：一天中任意时间内，无论上次进餐的时间及食物摄入量； b.“空腹”：指810小时内无任何热量的摄入； c.“OGTT”：以75g脱水葡萄糖为负荷，溶于水后口服； d.在无急性代谢紊乱情况下有异常者应择日重复检测；,临床表现,代谢紊乱症群 典型的“三多、一少” 症
16、群1型DM起病时“三多一少”症状常较明显，部分首发症状为DKA。2型DM起病常隐匿、缓慢，“三多一少”症状轻或只有其中一、二项，部分病人没有明确的症状，或出现慢性并发症时才发现DM；2型DM的首发症状多种多样，除多尿、多饮和体重减轻外，视力模糊(高血糖时眼房水与晶状体渗透压改变引起的屈光改变或DM视网膜病变所致)、皮肤瘙痒、女性病人的外阴瘙痒以及高渗性昏迷均可为其首发症状。,DM慢性并发症(一)大血管并发症 与非DM人群相比患病率高、年龄较轻、病情进展较快多脏器同时受累较多。DM人群心、脑血管病患病率为非DM人群的24倍，DM性足坏疽为15倍。,临床表现,临床表现,大、中动脉粥样硬化主要侵犯主
17、动脉、冠状动脉、大脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，临床上引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、高血压，肢体外周动脉粥样硬化常以下肢动脉病变为主，表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行，严重者可致肢体坏疽。(二)微血管并发症 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是DM微血管病变的较特征性改变。机体全身遍布微血管，故其损害几乎可累及全身各组织器官，但通常所称的DM微血管病变则特指DM视网膜病、DM肾病和DM神经病变。,慢性并发症,1DM视网膜病 是最常见的微血管并发症，其发病率随年龄和DM病程增长而增加，DM病史超过10年者，半数以上有视网膜病变，是成年人失明的重要原因。,慢性并发症,2DM肾病
18、 DM肾病又称肾小球硬化症(glomerulosclerosis)。病程10年以上的1型DM病人累积有3040发生肾病，并是首位死亡原因；约202型DM病人累积发生肾病，在死因中列在心、脑血管动脉粥样硬化疾病之后,慢性并发症,DM肾病的演进过程可分为五期。I期：肾脏增大和超滤状态，GFR增加3040，经INS治疗高血糖控制后，GFR可下降。此期肾脏结构正常期：运动后出现MAU(MAU排泄率为20200ugmin或尿白蛋白排泄量为30300mg24h)；超滤状态仍存在。此期出现肾小球毛细血管基底膜增厚，但病变仍属可逆性期：持续性微量白蛋白尿，常规尿化验蛋白阴性，GFR下降至正常或接近正常，血压可
19、略升高但未达高血压水平，病人无肾病的症状和体征(亚临床DM肾病),慢性并发症,期：常规尿化验蛋白阳性，可伴有水肿和高血压，多呈肾病综合征表现；GFR开始逐渐降低，肾功能逐渐减退(临床DM肾病。V期：终末期DM肾病，出现尿毒症临床表现。,慢性并发症,3DM神经病变 以多发性周围神经病变(peripheral polyneuropathy)最常见常见症状为肢端感觉异常随后出现肢痛，呈隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重。在临床症状出现前，电生理检查已可发现感觉和运动神经传导速度减慢。,临床表现,自主神经病变(autonomicneuropathy) 胃排空延迟、腹泻、便秘等胃肠功能失调排汗异常
20、(无汗、少汗或多汗等)；持续性心动过速和直立性低血压(立、卧位收缩压相差超过30mmHg可诊断)等心血管自主神经功能紊乱表现泌尿系统早期表现为排尿无力致膀胱残余尿量增加，后期膀胱瘫痪，出现尿失禁和尿潴留，易合并尿路感染；阳痿较常见，也可出现逆向射精,实验室检查,一、尿糖测定 尿糖阳性是诊断DM的重要线索，但不能作为诊断依据，尿糖阴性也不能排除DM的可能。二、尿酮体测定 尿酮体阳性，对新发病者提示为1型DM，对2型DM或正在治疗中的患者，提示疗效不满意或出现重要的合并症。三、血浆葡萄糖(血糖)测定 血糖升高是诊断DM的主要依据，也是评价疗效的主要指标，目前多用葡萄糖氧化酶法测定。四、HbA1c和
21、糖化血浆蛋白测定,实验室检查,血糖 正常值：3896 . lmmolL。,诊断和鉴别诊断,首先确定是否患DM然后分型并对有无合并症及伴发疾病作出正确判断、完整的诊断有助于有效的防治。,糖尿病的治疗,治疗目标纠正代谢紊乱，消除症状，保证正常的生活和工作，维持正常生长发育防止急慢性并发症一、糖尿病教育二、血糖监测三、饮食治疗制定每日总热量热能分配 制定食谱 可按每日三餐分配为15、25、25或1/3、13、13,糖尿病的治疗,四、体育锻炼体育锻炼能改善血糖控制，提高INS敏感性。应进行有规律的运动，每天3060min，每天一次或每周45次。,治疗,磺脲类(Sulfonylureas)：胰岛素分泌
22、苯甲酸衍生物(Benzoic acid derivatives)：胰岛素分泌 双胍类(Biguanides)：组织葡萄糖利用 糖苷酶抑制剂(a-Glycosidase inhibitors)：葡萄糖吸收 噻唑烷二酮(Thiazolidendiones)：胰岛素敏感性,口服降糖药,磺脲类,适应症：主要用于治疗2型糖尿病确诊后，经饮食控制和体育锻炼2-3个月，血糖仍不佳者可采用如已用胰岛素治疗的糖尿病其用量在20-30u以下者因对胰岛素不敏感，胰岛素每日用量超过30u者，亦可加用,磺脲类药物 sulfonylureas,禁忌症: 1型糖尿病 2型糖尿病合并: 急性并发症 严重应激 严重慢性并发症
23、严重肝、肾功能不全 妊娠、哺乳期,磺脲类,常见药物第一代磺酰脲类 甲磺丁脲（D860） 氯磺丙脲第二代磺酰脲类 格列苯脲（优降糖） 格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。第三代磺酰脲类 格列美脲（亚莫利）,磺脲类药物 Isulfonylureas,副作用: 低血糖、体重增加、 肝损害、过敏磺脲类药物失效 原发性：1个月 继发性：13年后,非磺脲类药物 non-sulfonylureas,作用机制：与B细胞膜上36kD特异蛋白结合， 使钾通道关闭，促进胰岛素分泌。特 点： 起效快、半衰期短，降餐后血糖好适应证： 2型糖尿病并轻、中度肾功能不全者 可用禁忌症： 同磺脲类药物常用药： 瑞格列奈、那格列奈,双
24、胍类metformin,适应证： 2型糖尿病、1型糖尿病与胰岛素合用 禁忌症： 对此药过敏； 急、慢性酸中毒 心、肝、肾、肺疾病，半缺氧、酸中毒倾向； 妊娠 副作用： 胃肠道反应，诱发乳酸酸中毒 优 点： 单用无低血糖反应，不增加体重 常用药： 二甲双胍,双胍类 (metformin),作用机制 增强机体对胰岛素的敏感性 加强外周组织对葡萄糖的摄取 抑制肝内糖异生 减少肠道葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素的分泌 增强纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物 （PAI） 单独应用不引起低血糖,a,-,淀粉酶,淀,粉,蔗,糖,倍欣,肠,腔,内,葡萄糖,果,糖,Mechanism of a-Glycosidase
25、inhibitors,小,肠,上,皮,微,绒,毛,双糖水解,酶,双糖水解,酶,吸,收,运,送,麦芽糖苷酶,a,-,糊精酶,异麦芽糖酶,蔗糖酶,双糖水解,酶,葡萄糖苷酶抑制剂,适应症用于2型糖尿病治疗；也可单独应用，也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效（UKPDS证明）；加强胰岛素治疗的1型糖尿病血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生。,葡萄糖苷酶抑制剂,用药方法 开始量小，缓慢增加 在就餐时服药 老年人用量酌减副作用：胃肠反应，如排气增多或腹泻、腹胀 常用药物：阿卡波糖、伏格列波糖,噻唑烷二酮类thiazolidinedione,TZD,作用机制减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少肝中糖异
26、生作用；激活PPARr（过氧化物酶体增殖物激活受体），为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起CLUT4介导的葡萄糖摄取。,Mechanism of Thiazolidendiones,PPARr（过氧化物酶体增殖物激活受体）,调节糖、脂肪代谢,降低胰岛素抵抗,促进外周组织葡萄糖的摄取,噻唑烷二酮类（二）,适应症 治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；禁忌症 不宜用于1型糖尿病、孕妇、儿童常用制剂 罗格列酮、吡格列酮,胰岛素治疗： 适应症1. 1型糖尿病，需终生胰岛素替代 治疗。2. 2型糖尿病，经口服降糖药治疗效果不好的。3. 出现急慢性并发症时。4.
27、 应急：手术、外伤、妊娠、分娩时。5. 2型糖尿病较重的，身体状况较廋、较差的。,制剂类型1.速效胰岛素类似物2.短效胰岛素 3.中效胰岛素4.长效胰岛素5.长效胰岛素类似物,胰岛素的治疗方案,常规 睡前一次超长效治疗 睡前一次NPH 欲混胰岛素早、晚两次餐前强化 三餐前、睡前 R 、 R 、 R+长效治疗 三餐前R 、R、R 睡前NPH或长效 三餐前 超短 、超短、超短、睡前超长效 胰岛素泵治疗 INS治疗应由小剂量开始，根据血糖测定结果，每隔23天调整剂量一次，直到取得血糖的良好控制,胰岛素副作用1. 低血糖反应：多见于1型糖尿病患者。2 . 过敏反应：通常表现为局部过敏反应 可出现荨麻疹样皮疹。3. 水肿 ： 治疗初期可因水钠潴留引起。4. 肥胖：治疗后通常体重增加。,Side effects of insulin therapy,
