人卫版药理学第8版43 人工合成抗菌药ppt课件.ppt

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1、第43章 人工合成抗菌药,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类（nitronidazoles）,学习要求,1掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应；掌握磺胺类的抗菌作用、作用机制、应用、主要不良反应及其防治；掌握甲硝唑的应用；2熟悉TMP抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意义；3了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特点及应用。,第一节,喹

2、诺酮类抗菌药quinolones,quinolones,The fluoroquinolone market is heavily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin, which together command 65% ($3.3 billion) of global sales. The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds, alongside their wide range of available formulations, create

3、s significant challenges for companies looking to introduce novel products.,History,The evolution of quinolones actually emanated from the discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research, the first representative of the quinolones which was found effective against some G

4、ram-negative Gram (-). Nalidixic acid became the lead compound for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluoroquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i) narrow spectrum covering Gram(-) organisms only (ii) Achieves inadequate tissue levels for syst

5、ematic infections and (iii) Bacterial resistance development.,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (

6、氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),【各代喹诺酮类的主要特点】,分代 抗菌特点 感染适应症 血浓 活性 抗菌谱 耐药性 毒性第1代 窄(G-;对铜绿无) + + 泌尿系第2代 扩大(G-,铜绿,部分G+) + + 泌尿,肠道第3代 广谱 + + 各种敏感菌 (G-,G+,衣,支,军,分枝)第4代 广谱 + + 各种敏感菌 (G-,G+,衣,支,军,厌氧),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染

7、(G-,铜绿,部分G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮3-羧基和4-酮基是活性所必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌

8、嗪环 + C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基哌嗪环,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,与gyrase的 亲和性2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基抗菌活性， 对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F, 穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯

9、光敏反应,如莫西沙星。,【Mechanism of Action】 important,1.主要机制：通过抑制细菌DNA回旋酶(G-菌）和拓扑异构酶(G+菌）,干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV,【Mechanism of Action】 important,2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状但在

10、DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋DNA： A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,疑问喹诺酮类药物能否

11、影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作用机制,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),【Resistance】,特 点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。 机 制:1.gy

12、rA基因突变或拓扑异构酶变异； 2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。 3.外排体系增强（外排泵）。 研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone； 外排泵抑制剂 MC-207110 。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin)洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gem

13、ifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）,三、氟喹诺酮类的共性,体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使生物利用度。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛： 肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织浓度血浓 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟、左氧氟、洛美70%原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。,【Antibacterial Action】 important,抗菌性质：广谱杀

14、菌抗 菌 谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。,【Clinical Uses】 important,1、泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等 均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,【Clinical Uses】 important,2、呼吸系统感染： (1) 青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2) 支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星

15、、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3) 结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【Clinical Uses】 important,3、肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4、流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。5、除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。,【Adverse Reaction】 important,1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量

16、过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,【Adverse Reaction】 important,3、皮肤反应及光敏反应： 28% (司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低)。 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。 机制：（1）过敏反应； （2）光敏性与产生1O2有关。,【Adverse Reaction】,4. 心脏毒性：喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现为心律紊乱和QT间期延长。其发生频率随

17、药物品种不同而异，司帕沙星和格帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物,并有剂量依赖性。喹诺酮类药物引起心脏毒性的机制尚不清楚。新药的心脏毒性在临床前均进行严格的研究。,【Adverse Reaction】 important,5、软骨损害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；6、跟腱炎、肝肾功异常,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性加替沙

18、星 1999 美国 血糖紊乱,【Caution】 important,不宜常规用于孕妇、授乳妇、18岁以下少年儿童禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID 合用 或 避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-),四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服 F 较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。,环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸

19、,悉得欢),体外抗菌活性最强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥),胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，存在明显的肝肠循环，消除半衰期达16小时，尿中原形70%；对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin，利复星)第三代中安全性、有效性最优；抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA 有活性,第2节,磺胺类抗菌药sulfonamides,一、概述,磺胺类药物简称磺胺，

20、是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的药物，也是第一类可有效治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。,【发展与应用概况】,1907年，首先合成了一种橘红色的 SN 偶氮染料“百浪多息(Prontosil)”；1932年，GDmagk 发现百浪多息对老鼠链球菌感染非常有效。1935年，Dmagk 公开发表了百浪多息的抗菌作用，并于1939年获得了诺贝尔医学奖。对氨基苯磺酰胺是磺胺药的基本结构。,【发展与应用概况】,1935年1943年，是SN发展的第一个兴盛时期，大部分SN是在本时期合成，包括用于全身感染的、用于肠道感染的、和 外用 SN 。由于SN的优点(抗菌谱广、口服方便、对泌尿系感染、沙眼、鼠疫疗效显著

21、、价廉等)，成为40年代 和 50年代初期 治疗感染性疾病的主要药物，尤其在一些发展中国家应用更广泛。,【发展与应用概况】,1944 1954年，由于青霉素和其他抗生素相继发现并用于临床，使 SN 的发展进入低潮，10年期间仅合成数种 SN 药。直到1969年，SN 与 TMP 的协同作用被发现 ，使 SN 又在临床重新受到重视。近年,由于抗生素和喹诺酮类快速发展、SN的耐药性和不良反应，使SN的临床应用受到限制。,【化学与分类】,（一）化学： 苯环, 对氨基苯磺酰胺 对位氨基, 磺酰胺,（二）药物分类,1、根据临床用途分类：(1) 全身性感染用药（肠道易吸收类）(2) 肠道感染用药（肠道难吸

22、收类）： 柳氮磺胺吡啶（sulfalazine, SASP）(3) 局部感染用药（外用类）： 磺胺醋酰（sulfacetamide, SA) 磺胺米隆（sulfamylon, SML） 磺胺嘧啶银（sulfadizine silver, SD-Ag）,（二）药物分类,2、根据血浆t1/2将肠道易吸收类分为： 短效类(t1/224h): 磺胺多辛（SDM） 磺胺甲氧嘧啶（SMD）,【Antibacterial Spectrum】,抗菌谱：广谱抑菌（多数G+、G-菌）敏感：A 组链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏： G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流

23、感、伤寒（SMZ）、 铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,【Antibacterial Spectrum】,选择性：SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒、副伤寒 SDM疟原虫、麻风、结核 SML、SD-Ag铜绿假单胞菌,【Mechanism of Action】 important,抑制细菌二氢蝶酸合酶，阻碍细菌二氢叶酸合成，使细菌核酸、蛋白质合成障碍，抑制细菌生长繁殖。对磺胺敏感的细菌不能直接利用外源性叶酸，需利用自身代谢产物对氨苯甲酸（PABA）合成叶酸。,【Mechanism of Action】 important,SN与PA

24、BA结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌 FH2 合成，从而发挥抑菌作用（慢效抑菌剂）。,SN,PABA, 作用机制 ,谷氨酸 食物叶酸 + 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成,()磺 胺砜 类对氨水杨酸,()甲氧苄啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶,SN 与 PABA,化学结构相似，相互竞争二氢蝶酸合酶；注意：PABA与酶的亲和力比SN强数千倍（5000-25000倍），使用 SN 应首剂加倍；脓液及坏死组织中含有大量PABA；普鲁卡因在体内水解产生PABA，SN作用。,【Resistance】,机制： 1.细菌合成 PAB

25、A 增加； 2.细菌二氢蝶酸合酶结构改变； 3.细菌细胞膜通透性； 4.细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸；特点： 1.耐药性一旦产生，通常为永久性，不可逆； 2.各磺胺药之间有交叉耐药。,【Pharmacokinetics】,1.吸收：肠道易吸收的SN主要在胃和小肠吸收90%2.分布：广泛，血浆蛋白结合率为25%-95%，结合率低的SN易通过血脑屏障，如 SD；3.代谢：主要在肝乙酰化/与葡糖醛酸结合而失活； SASP在肠道水解,使对位氨基游离而发挥作用。4.排泄：主要肾排,原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物形式，SN 及乙酰化物在碱性尿液中溶解度。,【Clinical Uses】,1、流脑

26、首选磺胺嘧啶(SD) ，大剂量青霉素 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,【Clinical Uses】,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （2） 眼部感染 SA6、疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,【Adverse Reaction & Caution】,1.泌尿系损害：最主要，SD，SMZ 易引起。 注意： 适当增加饮水量同服等量 NaHCO3；

27、连用1w 者需定期查尿； 肾功减退者禁用。2.过敏反应：药热、皮疹、多形红斑/剥脱性皮炎 注意： 对 SN 过敏者禁用； 各 SN 之间有交叉过敏。,important,【Adverse Reaction & Caution】,3.骨髓抑制：久用抑制骨髓造血白细胞、血小板减少，甚至再障致死。 注意：应定期查血。4.神经系统反应：头晕、头痛、乏力、失眠等。 注意：用药期间不宜从事高空作业/驾驶。 important,【Adverse Reaction & Caution】,5.其他：胃肠反应、肝损害：恶心、呕吐、上腹不适、食欲，急性肝坏死。 注意： 饭后服用或同服 NaHCO3; 肝功能者禁用。

28、早产儿、新生儿黄疸、核黄疸：SN 与血浆蛋白结合，置换胆红素血游离胆红素。 注意：早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期禁用 important,成人应用磺胺药能否引起黄疸？,早产儿、新生儿肝功能发育不全，葡萄糖醛酸转移酶不足，血中游离胆红素主要与血浆蛋白结合形成复合物；SN 可与胆红素竞争血浆蛋白，置换胆红素，使血中游离胆红素浓度，引起黄疸、核黄疸。,【Drugs Interaction】,与磺酰脲类、香豆素类、甲氨蝶呤竞争血浆蛋白，使这些药物血浓,作用和毒性普鲁卡因水解产生PABA，使SN的作用。,二、常用磺胺类药物,磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）磺胺甲恶唑（sulfamethoxazo

29、le, SMZ）柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）,磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ,新诺明）,脑脊液中浓度SD，但仍可用于预防流脑。主要与TMP合用，组成复方新诺明，用于敏感菌引起的全身感染。,磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）,血浆蛋白结合率低（45%），脑脊液中浓度高(为血浓的80%）；首选用于流脑的预防、普通流脑的治疗、与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。,柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）,PO很少吸收，本身无抗菌活性；SASP在肠道碱性和微生物作用下，分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者抗菌活性弱，后者抗炎、免疫抑制。PO或灌

30、肠用于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎；目前也用于治疗类风湿性关节炎。,第3节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)硝基呋喃类(nitrofurans)硝基咪唑类(nitronidazoles),一、甲氧苄啶(trimethoprin, TMP),抗菌谱：与磺胺相似，作用较强； 动力学该品口服吸收完全，F:90%以上，广泛地分布于全身的组织和体液中，可穿过血脑屏障。在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%-100%，胎儿循环血药浓度与母体血浓度相近，主要经肾排泄，24h尿中排出量为给药量的40%-60%基本原形排出。t1/2为8-10h。,甲氧苄啶,机 制：抑制二氢叶

31、酸还原酶,与SN合用协同增效；应 用：单用易耐药，与SN合用治疗敏感菌所致 呼吸道、泌尿道感染、流脑、伤寒。不良反应：(1)大剂量久用可致叶酸缺乏症，巨幼红细胞贫血；(2)动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用。,复方新诺明(SMZco,百炎净) important,SMZ和TMP按5:1比例制成复方新诺明。SMZco组成的药理学基础： (1)二者药动学相近（t1/2约11h)； (2)二者合用双重阻断细菌四氢叶酸合成： (SMZ抑制二氢蝶酸合酶,TMP抑制二氢叶酸还原酶) (3)二者合用抗菌活性数倍-数十倍，甚至杀菌，且抗菌谱扩大，并耐药性的产生。,二、硝基呋喃类(nitrofurans),抑制/杀

32、灭多数G+、G-,绿脓、变形不敏感，耐药性慢呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 尿中浓度高,用于尿路感染，酸性环境中作用。呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服难吸收，用于肠炎、菌痢、消化性溃疡。呋喃西林(furacillin） 内服毒性大,仅外用:烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎，皮肤感染。,三、硝基咪唑类(nitronidazoles),甲硝唑(metronidazole,灭滴灵)替硝唑(tinidazole)，尼莫唑(nimorazole)用于： 厌氧菌感染(对需氧菌无效)； 滴虫病（首选）； 阿米巴病（首选）； 贾第鞭毛虫病（疗效最好）。 （见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）,思考题,氟喹诺酮类的抗菌谱、机制、应用、不良反应、用药注意；常用药物的主要特点。磺胺药的抗菌机制、不良反应与用药注意、各种常用磺胺药的应用。复方新诺明组成的药理学基础。硝基呋喃类 和 甲硝唑的应用。,