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1、自身免疫（autoimmunity）,自身免疫与自身免疫病的概念自身免疫病的分类及代表性疾病自身免疫病的发病相关因素,本章要点,内容,概述,自身免疫性疾病发病的相关因素,自身免疫性疾病的免疫损伤机制,自身免疫性疾病的治疗原则,概述,自身免疫（autoimmunity) 是机体免疫系统对自身成分发生的免疫应答，表现为血中出现自身的抗体或自身反应性T细胞。,自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些自身抗体：,抗DNA抗体，抗Ig
2、G抗体，抗线粒体抗体等,自身免疫病,自身抗体与年龄、性别的关系,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,50,100,女性,男性,自身抗体检出率,生理性自身抗体,自身免疫病的基本特征,血液中可测到高效价的自身抗体和/或 自身应答性T淋巴细胞,自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相 应的组织细胞损伤或功能障碍,病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关,反复发作和慢性迁延,分类按疾病的自身抗原或自身抗体分布特异性区分为：,器官特异性(organ-specific)器官非特异性(non-organ-specific),又称全身性或系统性,器官特异性： 突眼性甲状腺肿（Graves di
3、sease） 桥本甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis）非器官特异性：（系统性）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）,自身免疫病的分类,自身免疫性疾病的发生的相关因素,免疫隔离部位抗原的释放：,自身抗原发生改变：,分子模拟(molecular mimicry) 或交叉抗原,自身反应性B细胞旁路活化或多克隆激活,表位扩展(epitope spreading),自身反应性淋巴细胞逃避“克隆排除”,遗传因素,性别,分子模拟(molecular mimicry) 或交叉抗原,自身免疫性疾病的发生的相关因素,共同抗原引起的交叉反应,溶血性链球菌,肾
4、小球基底膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,自身免疫性疾病的发生的相关因素,免疫隔离部位抗原的释放：,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,多种药物 如 甲基多巴,血细胞抗原改变,如 青霉素、头孢菌素等+组织蛋白,完全抗原,如 普鲁卡因酰胺,自身抗核抗体,自身抗原发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,自身抗原发生改变,抗体、T细胞攻击,表位扩展(epitope spreading),抗原表位,优势表位(dominent epitope)隐蔽表位(cryp
5、tic epitope),初始接触时,激活免疫应答,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病,自身免疫性疾病的发生的相关因素,SLE发生中的表位扩展示意图,自身反应性B细胞旁路活化或多克隆激活,佐剂、超抗原、丝裂原等,非特异性激活耐受状态的T细胞,提供辅助信号,活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞,自身免疫性疾病的发生的相关因素,遗传因素,补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷,HLA与疾病关联,HLA-DR3MG、SLE、I
6、DDM、GravesHLA-DR4RA、寻常性天疱疮、IDDMHLA-DR2肺出血-肾炎综合征、MSHLA-DR5桥本甲状腺炎HLA-B27强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎,型糖尿病：单卵双生子50% 双卵双生子10%SLE：单卵双生子50%-60% 双卵双生子5%,自身免疫性疾病的发生的相关因素,HLA与疾病关联的原因,HLA等位基因编码的HLA分子能更好地提呈 和自身相似的病原体多肽，以分子模拟引发 自身免疫病。末梢器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质 细胞，不能使T细胞克隆经历有效的阴性选 择，在一定的条件下对自身抗原发动免疫攻 击。,自身免疫病与MHC的相关性,疾病 HLA型别 相对危险率
7、强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症 DR2 4.8Graves病 DR3 3.7重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关 DR4 4.2,性别,女：男,SLE,10: 1,Graves,7 : 1,自身免疫性疾病的发生的相关因素,自身免疫病与性激素的相关性,疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5,MHC类分子的异常表达调节性T细胞的功能失常活
8、化诱导的细胞死亡发生障碍,自身免疫性疾病发生的其它相关因素,自身免疫病的免疫损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身反应性T细胞介导的组织损伤,自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤,自身免疫病的免疫损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏,自身抗体调变细胞功能,自身Ag-Ab免疫复合物引起的AID,突眼性甲状腺肿(Graves disease),重症肌无力(myasthenia gravis,MG),自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤,一.自身抗体介导组织损伤机制,自身Ab引起的细胞破坏性AID,常见AID,重症肌无力(MG)免疫学异常抗AchR抗体 与N-M接头处AchR结合，
9、对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传至肌肉;IgG. 胸腺MG,常见AID,Graves病(甲亢)免疫学异常TSHR的抗体; IgG.,典型的免疫复合物型AID,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,常见AID,SLE(系统性红斑狼疮)免疫学异常抗核抗体(ANA) 抗各种核酸和核蛋白抗体的总称,是SLE诊断指标之一;还有其他的自身抗体(红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性T.抗原凋亡细胞的崩解物 机制: 遗传因素；病毒感染；免疫调节异常,常见AID,RA（类风湿性关节炎）免疫学异常类风湿因
10、子(RF) 针对变性IgGFc段的抗体; IgM; RA患者的RF检出率为80%，正常人只有2%。,类风湿性关节损伤,关节软骨,滑液与滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,RA 患者手指关节实质性损伤,自身反应性T细胞介导的组织损伤,CD8+CTL（Tc）细胞CD4+Th1细胞,自身免疫病的免疫损伤机制,自身反应性T 细胞引起的损害,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：,CD8 + CTL 对胰岛的细胞发生免疫应答,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）：,髓鞘碱性蛋白（MBP）,多发性硬化症,胰岛素依赖型糖尿病发病机制,细胞,Ind
11、uction of EAE(experimental allergic encephalitis), a model for multiple sclerosis,Isolate CD4 T cells,CD4 T cells drive the pathogenesis of EAE,自身免疫病的治疗原则,预防和控制病原体感染：,分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成,使用免疫抑制剂,环孢菌素A、FK506： 抑制T细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有丝分裂,特异性TCR受体拮抗肽,抗炎治疗：,皮质激素,水杨酸类,前列腺素抑制剂,补体拮抗剂,特异性抗体治疗,抗TNF-抗体 对类风关有效,抗MHC或CD4抗体 可减缓SLE和类风关,
