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1、国家药包材标准,?,一、国家药包材标准总体要求,?,二、国家药包材标准技术要求,?,三、药包材技术审评相关问题讨论,国家药包材标准的公告,?,药包材,是指药品企业生产的药品和医疗机构配制,的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器，,国家药包材标准,2015,年版已由国家食品药品,监督管理总局于,2015,年,08,月,11,日发布公告,（,2015,年第,164,号），公告要求自,2015,年,12,月,1,日起实施。现就实施国家药包材标准,2015,年,版的有关事宜公告如下：,?,一、国家药包材标准是药包材研制、生产,（进口）、经营、使用和监督管理等相关单位均,应遵循的,法定技术标准,。,
2、?,二、药包材国家标准,2015,年版包括方法标准和产品标,准，自实施之日起，所有生产上市的药包材标准（包括药,包材注册标准）,应当执行本版药包材标准相关通用要求,。,?,三、凡药包材国家标准,2015,年版收载的品种，自实施,之日起，,原同种药包材国家标准同时作废,。,?,四、药包材注册标准收载检验项目少于药包材国家标准,2015,年版要求的，应执行药包材国家标准,2015,年版,规定，并且于实施之日（,2015,年,12,月,1,日）起所有的法定,检验（注册检验、监督检验、仲裁检验等）均应执行国,家药包材标准,2015,年版。,?,五、药包材注册标准中收载检验项目多于（包括,异于）国家规定
3、或质量指标严于药包材国家标,准,2015,年版要求的，应在执行药包材国家标,准,2015,年版要求的基础上，同时执行原注册标,准的相应项目和指标。,因生产工艺等差异导致的,检测项目差异,，生产企业应基于科学、质量可控,的原则开展研究，必要时,申报药包材补充申请,。,?,六、,药包材国家标准,2015,年版发布之日起，,对于,未得到批准,的药包材注册申请，,技术审评部,门应按照新版药包材国家标准相关要求开展,审评,，不符合要求者不予批准。,?,药包材国家标准,2015,年版发布之日以前，对,于,已经得到批准,的药包材注册申请的药包材生产,企业应在实施之日,自行,完成标准的,变更,。,?,七、中国
4、食品药品检定研究院协同国家药典委员,会对药包材国家标准执行中的具体技术指导，,及时答复各地反映的有关问题，并适时组织对新,版药包材国家标准执行情况的专项评估和检,查。,?,一、标准编号的修订,?,?,?,?,?,?,六册标准汇编成,1,册，分为七个部分：,第一部分：玻璃类；第二部分：金属类；,第三部分：塑料类；第四部分：橡胶类；,第五部分：预灌装类；第六部分：其他类；,第七部分：方法类；,标准编号：原标准号标准发布年号,?,增加新标准与原标准名称,/,标准号,/,页码对照表,?,如：钠钙玻璃输液瓶的标准号为“,YBB00032005”,中国药典,2015,版药包材标准的主要变化,?,9621,
5、药包材通用要求指导原则,?,药包材系指药品系指药品生产企业生产的药品和医疗机构,配制的制剂所使用的直接与药品接触的包装材料和容器,。,作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性,能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重,要的影响。药包材是由一种或多种材料制成的包装组件组,合而成，应具有良好的安全性、适应性、稳定性、功能性、,保护性和便利性，在药品的包装、贮藏、运输和使用过程,中起到保护药品质量、安全、有效、实现给药目的（如气,雾剂）的作用。,?,药包材可以按材质、形制和用途进行分类：,?,按材质分类,可分为,塑料类,、,金属类,、,玻璃类,、,陶瓷类,、,橡胶类,和,其他类（
6、如纸、干燥剂）,等，也可以由两种或两,种以上的材料复合或组合而成（如复合膜、铝塑组合盖,等）。常用的塑料类药包材如药用低密度聚乙烯滴眼剂瓶、,口服固体药用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等；常用的,玻璃类药包材有钠钙玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼,硅管制注射剂瓶等；常用的橡胶类药包材有注射液用氯化,丁基橡胶塞、药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅,橡胶垫片等；常用的金属类药包材如药用铝箔、铁制的清,凉油盒。,?,按用途和形制分类可分为输液瓶（袋、膜,及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或,者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、,药用预灌封注射器、药用滴眼,(,鼻、耳,),剂瓶、,药用硬片,(,膜）
7、、药用铝箔、药用软膏管,（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、,筒）、药用干燥剂等。,?,药包材在生产和应用中应符合下列要求。,?,药包材的原料应经过物理、化学性能和生物安全评估，,?,应具有一定的机械强度、化学性质稳定、对人体无生物学,意义上的毒害,。,药包材的生产条件应与所包装制剂的生产,条件相适应,；药包材生产环境和工艺流程应按照所要求的,空气洁净度级别进行合理布局，生产不洗即用药包材，从,产品成型及以后各工序其洁净度要求应与所包装的药品生,产洁净度相同。根据不同的生产工艺及用途，药包材的微,生物限度或无菌应符合要求；注射剂用药包材的热原或细,菌内毒素、无菌等应符合所包装制剂的要求；眼用
8、制剂用,药包材的无菌等应符合所包装制剂的要求。,?,药品生产企业生产的药品及医疗机构配制的制剂,应使用国家批准的、符合生产质量规范的药包材，,药包材的使用范围应与所包装的药品给药途径和,制剂类型相适应。药品应使用有质量保证的药包,材，药包材在所包装药物的有效期内应保证质量,稳定，,多剂量包装的药包材应保证药品在使用期,间质量稳定,。不得使用不能确保药品质量和,国家,公布淘汰的药包材,，以及可能存在安全隐患的药,包材。,?,药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础,，药物制,剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究。,药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物,与药包材相五作用
9、的可能性（表,1),，一般应包括以下几部,分内容：药包材对药物质量影响的研究，包括药包材,（如印刷物、黏合物、添加剂、残留单体、小分子化合物,以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移研,究及提取、迁移研究结果的毒理学评估，药物与药包材之,间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包,材吸附或吸收的情况和内容物的逸出以及外来物的渗透等；,?,相容性试验,?,1,、药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装,材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药,物质量而进行的一种试验。,?,2,、稳定性,相容性（相容性包含稳定性）,?,YBB00142002,药品包装材料与药物相容
10、性试验指导原,则等,?,3,、显著性变化（不相容）,?,含量、水分、挥发性物质的变化量绝对值超过,5%,?,有新的杂质出现,?,杂质含量变化超过一倍等,?,药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后,药包材完整性、功能性及质量的变化情况，如玻,璃容器的脱片、胶塞变形等；包装制剂后药物,的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长,期试验药品质量的变化情况。,表,1,药包材风险程度分类,不同用途药,包,材的风险程,度,高,最高,1.,吸入气雾剂及喷雾剂,2.,注射液、冲洗剂,制剂与药包材发生相互作用的可能性,中,1.,注射用无菌粉,末,2.,吸入粉雾剂,3.,植入剂,低,中,低,1.,眼用液体制剂,
11、2.,鼻吸入气雾剂及喷雾剂,3 .,软裔剂、乳膏剂、糊剂凝,胶剂及贴膏剂、膜剂,1.,外用液体制剂,散剂、颗粒,2.,外用及舌下给药用气雾剂,剂、丸剂,3.,栓剂,4.,口服液体制剂,口服片剂、,胶囊剂,?,药包材标准是为保证所包装药品的质量而制定的技术要求。,国家药包材标准由国家颁布的药包材标准（,Y BB,标准）,和产品注册标准组成,。药包材质量标准分为方法标准和产,品标准，药包材的质量标准应建立在经主管部门确认的生,产条件、生产工艺以及原材料牌号、来源等基础上，按照,所用材料的性质、产品结构特性、所包装药物的要求和临,床使用要求制定试验方法和设置技术指标。上述因素如发,生变化，均应重新制
12、定药包材质量标准，并确认药包材质,量标准的适用性，以确保药包材质量的可控性；制定药包,材标准应满足对药品的安全性、适应性、稳定性、功能性、,保护性和便利性的要求。不同给药途径的药包材，其规格,和质量标准要求亦不相同，应根据实际情况在制剂规格,范围内确定药包材的规格，并根据制剂要求、使用方式制,定相应的质量控制项目。,在制定药包材质量标准时既要考,虑药包材自身的安全性，也要考虑药包材的配合性和影响,药物的贮藏、运输、质量、安全性和有效性的要求。药包,材产品应使用国家颁布的,YBB,标准，如需制定产品注册标,准的，其项目设定和技术要求不得低于同类产品的,YBB,标,准。（硬片瓶）,?,药包材产品标
13、准的内容主要包括三部分：,物理性能,：,?,主要考察影响产品使用的物理参数、机械性能及功能性指,?,标，如：橡胶类制品的穿刺力、穿刺落屑，塑料及复合膜,类制品的密封性、阻隔性能等，物理性能的检测项目应根,据标准的检验规则确定抽样方案，并对检测结果进行判断。,?,化学性能,：考察影响产品性能、质量和使用的化学指标，,如溶出物试验、溶剂残留量等。,生物性能,：考察项目应,根据所包装药物制剂的要求制定，如注射剂类药包材的检,验项目包括细胞毒性、急性全身毒性试验和溶血试验等；,滴眼剂瓶应考察异常毒性、眼剌激试验等。,?,药包材的包装上应注明包装使用范围、规格及贮藏要求，,并,尽可能注明使用期限。,9
14、6 2 2,药用玻璃材料和容器指导原则,?,药用玻璃材料和容器用于直接接触各类药物制剂,的包装，是药品的组成部分。玻璃是经高温熔融、,冷却而得到的非晶态透明固体，是化学性能最稳,定的材料之一。该类产品不仅具有良好的耐水性、,耐酸性和一般的耐碱性，还具有良好的热稳定性、,一定的机械强度、光洁、透明、易清洗消毒、高,阻隔性、易于密封等一系列优点，可广泛地用于,各类药物制剂的包装。药用玻璃材料和容器可以,从化学成分和性能、耐水性、成型方法等进行分,类。,?,按化学成分和性能分类,药用玻璃国家药包材标准,( Y B B,标准）根据线热膨胀系数和三氧化二硼含,量的不同，结合玻璃性能要求将药用玻璃分为高,
15、硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃和钠钙玻璃,四类。,?,按耐水性能分类,药用玻璃材料按颗粒耐水性的不,同分为类玻璃和类玻璃。类玻璃即为硼硅,类玻璃，具有高的耐水性；类玻璃即为钠钙类,玻璃，具有中等耐水性。类玻璃制成容器的内,表面经过中性化处理后，可达到髙的内表面耐水,性，称为类玻璃容器。,?,按成型方法分类,药用玻璃容器根据成型工艺的不,同可分为模制瓶和管制瓶。模制瓶的主要品种有,大容量注射液包装用的输液瓶、小容量注射剂包,装用的模制注射剂瓶（或称西林瓶,),和口服制剂包,装用的药瓶；管制瓶的主要品种有小容量注射剂,包装用的安瓿、管制注射剂瓶,(,或称西林瓶）、预,灌封注射器玻璃针管、笔式注射
16、器玻璃套筒（或,称卡氏瓶），口服制剂包装用的管制口服液体瓶、,药瓶等。不同成型生产工艺对玻璃容器质量的影,响不同，管制瓶热加工部位内表面的化学耐受性,低于未受热的部位，同一种玻璃管加工成型后的,产品质量可能不同。,?,药用玻璃材料和容器在生产、应用过程中,应符合下列基本要求。,?,药用玻璃材料和容器的成分设计应满足产,品性能的要求，生产中应严格控制玻璃配,方，保证玻璃成分的稳定，控制有毒有害,物质的引入，对生产中必须使用的有毒有,害物质应符合国家规定，且不得影响药品,的安全性。,?,药用玻璃容器应清洁透明，以利于检查药液的可见异物、,杂质以及变质情况，一般药物应选用无色玻璃，当药物有,避光要求
17、时，可选择棕色透明玻璃，不宜选择其他颜色的,玻璃；应具有较好的热稳定性，保证髙温灭菌或冷冻干燥,中不破裂；应有足够的机械强度，能耐受热压灭菌时产生,的较高压力差，并避免在生产、运输和贮存过程中所造成,的破损；应具有良好的临床使用性，如安瓿折断力应符合,标准规定；应有一定的化学稳定性，不与药品发生影响药,品质量的物质交换，如不发生玻璃脱片、不引起药液的,pH,值变化等。,?,药品生产企业应根据药物的物理、化学性质以及相容性试,验研究结果选择适合的药用玻璃容器。,?,玻璃容器与药物的相容性研究应主要关注玻璃成分中金属,离子向药液中的迁移，玻璃容器中有害物质的浸出量不得,超过安全值，各种离子的浸出量
18、不得影响药品的质量，如,碱金属离子的浸出应不导致药液的,p H,值变化；药物对玻,璃包装的作用应考察玻璃表面的侵蚀程度，以及药液中玻,璃屑和玻璃脱片等，评估玻璃脱片及非肉眼可见和肉眼可,见玻璃颗粒可能产生的危险程度，玻璃容器应能承受所包,装药物的作用，药品贮藏的过程中玻璃容器的内表面结构,不被破坏。,标准修订内容的比较,?,第一部分,玻璃类,原标准,取本品适量，照附件,规格的方法测试，安瓿,折断后，,断面应平整,，,安瓿折断力应符合表,2,规,定的值。,新标准,取本品适量，照附件二规格的方,法测试，安瓿折断应平整，安瓿,折断力应符合表,2,规定的值，,断,面应平整（平整不得有尖锐凸起、,豁口及
19、长度超过肩部的裂痕）,?,规范了玻璃颜色的描述：,?,1,）原标准为琥珀色、黄棕色、棕色等描述，修订后：统,一用“棕色透明”描述（如：钠钙玻璃管中的颜色为棕色；,钠钙玻璃口服液体瓶为琥珀色）,?,2,）对口服液体瓶标准的颜色进行修订：玻璃管标准“应,为无色或棕色”,第二部分,金属类,标准号,YBB00152002-2015,YBB00162002-2015,YBB00082005-2015,YBB00382003-2015,标准名称,药用铝箔,铝制药用软膏管,注射剂瓶用铝盖,输液瓶用铝盖,无重大改变,与原标准相比,YBB00382003-2015,口服液体用撕拉铝盖,第三部分,塑料类（瓶子类）
20、,?,口服固（液）体及外用液体塑料瓶的垫片问题,?,如果带垫片和无垫片的标准无区分，会带来相关问,题：,?,（,1,）口服及外用液体塑料瓶无注册证垫片可用；,?,（,2,）涉及垫片的检验项目有【密封性】、【抗跌,性】、【水蒸气渗透】、【微生物限度】等项目，,将相对操作混乱；,?,（,3,）如果固体产品中存在垫片，则需另行起草,企业,标准,，增加与垫片相关的检验项目。如果企业采用,YBB,标准,，则产品必须,不含垫片,；（液体塑料瓶未,批准）,?,使用含垫片的瓶子，一定要有含垫片的注册证；,瓶与盖必须要有配套的注册证，以及瓶内的垫片,也要有注册证。包材生产企业所提供的塑料瓶注,册申报材料上应包含
21、盖及垫片，当瓶与盖材质不,一时，注册申报标准上应注明，后期不得更改。,企业含垫片标准,?,企业最初申报时起草的标准包含：,?,外观、鉴别（红外光谱、密度）、热合,强度、密封性、振荡试验、水蒸气透过量,（热封后、开启后）、封口垫片起破力、,炽灼残渣、溶出物试验、微生物限度、异,常毒性、贮藏。,?,（修订后的标准，产品名称修订为：口服,固体药用聚酯热封垫瓶；）,第三部分,塑料类（膜袋类）,?,阻隔性能（同适用于硬片、铝箔、塑料瓶）,项目,原标准,修订标准,第一法：杯式法、,第二法：电解分析法、,第三法：重量法、,第四法：红外检测器法,（仲裁法）,水蒸气透过量,只有杯式法,氧气透过量,只有压差法,第
22、一法：压差法、,第二法：电量分析法,?,塑料瓶标准中分为两种：,1,、水蒸汽透出（液体瓶）,2,、水蒸汽渗入,（固体瓶）,问题讨论,?,一、相容性试验决定胶塞（垫片）用途,?,1,、不能直接采用合适规格的注射剂用胶塞（垫片）用于口服液体制,剂的包装；,?,2,、不能直接采用液体制剂用的胶塞（垫片）用于固体口服制剂的包,装。,?,二、含垫片的口服药用塑料瓶,?,1,、药用塑料瓶可分为含垫片和不含垫片两大类；,?,2,、生产申请的药用塑料瓶，申报产品质量标准采用,YBB,标准的品种，,不得使用垫片。若使用垫片，必须起草企业标准，并申请含垫片试验。,（固体药用塑料瓶用垫片，,YBB,标准中已经包含该
23、类产品，主要由复,合膜与纸板组成，企业标准增订项目初步要求：,A-,热合封口、,B-,不热,合封口）,问题讨论,?,三、液体药用塑料瓶,?,液体药用塑料瓶用垫片，,YBB,标准中没有包含该类产品，,需要确认是否使用封口材料，若使用封口材料，请根据产,品的实际情况起草制定企业标准，并重新申报（退审）。,?,A-,液体瓶所用封口材料应在药品的贮存、使用期间，与液,体药品具有很好的相容性，不能对药品质量产生不良影响。,?,B-,液体瓶采用固体垫片直接退审。,问题讨论,?,药包材关联审评,?,不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药,品制剂申报的同时进行关联审评。,?,药品生产企业注册药品时，应将包装材料注册备,案，药品生产企业可向包材生产企业索要。,谢谢！,请指正,
