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1、,奥美沙坦酯,奥美沙坦酯,天津生物工程学院 08级 化学制药技术2班 制作人：孙彪 200802211 组员：曹小童 200802217 武海兰 200802241 李君 200802205 罗雄 200802208,目录,奥美沙坦酯的简介奥美沙坦酯的合成工艺用法用量不良反应及安全性药物相互作用注意事项生产厂家及相关产品,一、简介, 奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil Tablets）是由日本三共公司（Sankyopharma INC.）开发的血管紧张素（Angiotensin,A)受体拮抗剂类抗高血压药物。 化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-4-2-（
2、四唑-5-基）苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。 通用名：奥美沙坦酯片 英文名：Olmesartan Medoxomil Tablets 汉语拼音：Aomeishatanzhi Pian 性状：本品为白色或类白色片。 适应症：本品适用于高血压的治疗。 2002年4月25日，在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市。2006年7月以商品名“傲坦”在国内上市销售。该品作为最新上市的沙坦类药物，其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品 。,二、奥美沙坦酯的合成工艺,（一）合成工艺路线图, 临床研究表明：奥美沙坦酯
3、还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。,（二）合成路线1, 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备,在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的1L四口圆底烧瓶中，加入147.54克4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml 10%氢氧化钠溶液，升温至回流，反应2小时。用冰水浴冷却至0，加浓盐酸调溶液至中性，再搅拌30分钟，抽滤，洗涤，干燥得3（93.75g，72.03%), 4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并3,4-d咪唑-6-酮（4）的
4、制备,在装有磁力搅拌机的2L茄型瓶中加入30.00g 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸（3），33.00g(88%)二环己基碳二亚胺，900ml吡啶于室温下反应24小时。抽滤，洗涤，滤液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯120ml搅拌使之溶。加水120ml，用浓盐酸调溶液pH23后，抽滤，分取水层，有机层再用水20mlx2提取，水层合并。加150ml乙酸乙酯，用30%的氢氧化钠溶液调pH至10，加适量食盐，搅拌15分钟后，静置。,分取有机层，水层再用乙酸乙酯30mlx2提取，有几层合并，无水Mgso4干燥，过滤，滤液除去溶剂得4（35.25g,97.05%）, 4，4-二甲基
5、-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苯基甲基-4，6- 二氢呋喃并3,4-d咪唑-6-酮（6）的制备,在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管的5L四颈瓶中，加入69.45g4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并3,4-d咪唑-6-酮（4），199.34g 4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苄溴基(5),98.84g碳酸钾，2688mlN,N-二甲基甲酰胺，于室温搅拌24小时，过滤，滤液减压回收溶剂。将残留液倒入600ml的水中，机械搅拌1小时，抽滤，洗涤，干燥得（6）(235.00g,97.97%）。, 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四
6、唑-5-基）苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸钠（7）的制备,在装有磁力搅拌器的10L三口圆底烧瓶中加入151.29g4，4-二甲基-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苯基甲基-4，6- 二氢呋喃并3,4-d咪唑-6-酮（6），3026ml二氧六环，89.45g,氢氧化钠的447.25ml水溶液，升温至回流，反应4小时，冷至室温，静置，分去水层，有机层用1000ml饱和食盐水洗一次。有机层旋蒸，回收二氧六环，残留液加500ml乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，出去溶剂得7（157.60g,98.31%）, 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苯基甲
7、基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯（9）的制备,在一装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中加入48.50g 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸钠（7），加485mlN,N-二甲基甲酰胺，18.83g粉末碳酸钾，2.43g碘化钾，16.08g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯（8）于50反应1小时，过滤，滤液旋蒸至干残留物中加485ml乙酸乙酯，200ml水，分取有机层，水层再用乙酸乙酯200mlx3提取。有机层用饱和食盐水洗一次，加无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得 9
8、（42.00g,74.48%）。 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-4-2-（四唑-5-基）苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂,环戊烯-4-基）甲基酯（1，奥美沙坦酯）的制备,在一装有磁力搅拌，温度计，油浴加热的四口烧瓶中，加入200.00克 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-4-2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯（9），2000ml 75%的乙酸水溶液，升温至45，反应4小时，冷至5，抽滤，滤液旋蒸至干，残余物用2000ml乙醇重结晶得 1（82.90g，62.2
9、3%，mp: 179181）。,剂量应个体化。在血容量正常的患者中作为单一治疗的药物，通常推荐起始剂量为20mg，每日一次。对进行2周治疗后仍需进一步降低血压的患者，剂量可增至40mg。对于可能血容量耗竭的患者如肾功障碍或合用利尿剂的患者，可每次5mg，每天1次。剂量大于40mg没显示出更大的降压效果。当日剂量相同时，每日2次给药与每日1次给药相比没有显示出优越性。无论进食与否，本品都可以服用。本品可以与其他利尿剂合用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。,三、用法用量,四、不良反应及安全性,临床试验显示奥美沙坦酯一般耐受性良好，具有较高安全性。不良反应发生率和安慰剂相似。如咳嗽、全身反应乏力、
10、眩晕、胃肠道反应、高胆固醇血症、高甘油三酯症、失眠、皮肤潮红等不良反应，其中以头疼、上吸道感染和流感样症状最为常见，通常情况下，常轻微且短暂，并与剂量、年龄、及种族差异无相关性。 其推荐剂量：20 mg/d，若有必要，2周后可增至40 mg/d。因本品阻断RAS，可导致胎儿损伤或死亡，故孕妇禁用。对婴儿有潜在危害，哺乳期妇女慎用。动物实验显示，本品可降低大鼠肾小球滤过分数并加剧近球细胞增殖，故对中、重度肾功能不全患者应慎用。,五、药物相互作用,健康志愿者合并给予奥美沙坦酯和地高辛或杀鼠灵，未见有相互作用。同时给予抗酸剂AI（OH）3/mg（OH）2对奥美沙坦生物利用度没有影响。奥美沙坦酯不经过
11、细胞色素P450系统代谢，对细胞色素P450酶没有影响;因此，该药与其它药物无相互作用，无药酶诱导或药酶抑制作用。,六、注意事项,1.肾动脉狭窄有报道称：ACE抑制剂可能使单侧或者双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高，但还没有在此类患者中长期使用本品的经验，但是可能会出现类似的结果。2.肾功能损害在那些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（如严重的充分性心力衰竭患者）使用ACE抑制剂和AT1 受体拮抗剂,可能出现少尿和/或进行性氮质免疫,性肾功能衰竭和/或死亡(罕见)，在此类患者中使用奥美沙坦酯治疗 3.胎儿/新生儿发病和死亡3.胎儿/新生儿发病和死亡对D类妊娠
12、（第期和第期），直接作用于RAS的药物与胎儿和新生儿的损伤有关。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本品。如果必须用药，应当告知这些孕妇关于药物对他们胎儿的潜在危害，并进行系列超声波检查来评估羊膜内的情况。曾经在子宫内与血管紧张素受体拮抗剂接触过的婴儿应密切监测其血压过低，少尿和高血钾的情况，必要时做适当的治疗。,4.血容量不足或者低钠患者的低血压血容量不足或者低钠患者（例如那些使用大剂量利尿剂治疗的患者），在首次服用本品后可能会发生症状性低血压，必须在周密的医疗监护下使用该药治疗。如果发生低血压，患者应仰卧，必要时静脉注射生理盐水。一旦血压稳定，可继续用本品治疗。,【孕妇及哺乳期妇女用药】当孕妇在
13、怀孕中期和后期用药时，直接作用于肾素血管紧张素系统的药物可引起正在发育中的胎儿损伤，甚至死亡。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本药。目前没有孕妇使用本品的临床经验。目前尚不清楚奥美沙坦酯是否可以经母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因为对哺乳新生儿有潜在的不良影响，必须考虑药物对母亲的重要性以决定中止哺乳或者停药。,【儿童用药】尚未建立儿童用药的安全性和有效性数据。【老年患者用药】临床试验中，没有观察到本品在老年患者与年轻患者之间药效或者安全性方面的总体差异，老年患者服用本品不需要调整剂量。但是不能排除某些年龄较大的个别患者敏感性较高的可能。,【药物过量】人体药物过量的资料有限。药物过量最可
14、能的表现是低血压和心动过速。如果负交感神经系统（迷走神经）兴奋可能会出现心动过缓。如果出现症状性低血压，应给予适当治疗及支持治疗。奥美沙坦是否可以通过血液透析清除尚未知。,七、生产厂家及相关产品,1、上海三共制药有限公司奥美沙坦酯氢氯噻嗪片2、北京万生药业有限责任公司氯沙坦钾氢氯噻嗪片国药准字H20074021氯沙坦钾50mg 氢氯噻嗪12.5mg洛伐他汀国药准字H10970090,盐酸曲美他嗪国药准字H20056425 氯沙坦钾国药准字H20058541,参考文献1 上海医药工业研究院青岛国风药业股份有限公司,替米沙坦国药准字H20050995盐酸曲美他嗪片国药准字H2006516720mg盐酸非索非那定胶囊国药准字H2006776760mg,
