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1、ARB在高血压治疗中的地位 强效ARB奥美沙坦,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,血压每升高20/10mmHg心血管死亡风险成倍增加*,*个体年龄 40-69 岁,最低血压 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al.Lancet.2002;360:1903-1913.,心血管死亡风险,收缩压/舒张压(mm Hg),0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/1
2、05,脑血管和缺血性心脏病死亡风险（不同年龄/血压）,floating absolute risk 95%CIProspective Studies Collaboration Lancet 360,1903-1913(2002),A：SBP,SBP,Risk of Death,120,140,160,180,(mmHg),脑血管病,120,140,160,180,(mmHg),缺血性心脏病,DBP,B：DBP,70,110,80,90,100,(mmHg),70,110,80,90,100,(mmHg),脑血管病,缺血性心脏病,Risk of Death,SBP(mm Hg)120120-1
3、29130-139140-159160-179180-209 210DBP(mm Hg)8080-8485-8990-99100-109110-119 120,1.48,1.21,1.00,1.84,2.56,3.45,5.17,1.66,1.28,1.00,2.45,3.42,5.26,6.40,CHD,coronary heart disease.Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT);n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al.In:Hype
4、rtension:Pathophysiology,Diagnosis,and Management.1995:127-144.,CHD死亡相对危险性,冠心病死亡风险随着血压值升高而增加,Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT);n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al.In:Hypertension:Pathophysiology,Diagnosis,and Management.1995:127-144.,中风死亡风险随着血压值升高而增加,任何糖
5、尿病相关终点 24%P=.0046糖尿病相关死亡 32%P=.019卒中 44%P=.013微血管病变 37%P=.0092心衰 56%P=.0043,*Mean BP of 144/82 mmHgUKPDS Group.B Med J.1998;317:703-13,有效的血压控制可使相关事件危险性显著降低,2 mm Hg 的血压下降，可使心血管疾病的风险下降达 10%,SBP,systolic blood pressure;IHD,ischemic heart disease.Lewington S et al.Lancet.2002;360:1903-1913.,共识：降压达标,有效降压
6、治疗能显著减少心脑血管病发生率 降压治疗的益处主要来自血压降低本身 降压达标是高血压治疗的核心策略,降压达标是硬道理！,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,高血压治疗的历史进程,1940s195019571960s1970s1980s1990s2006+,疗效,耐受性,血管紧张素受体拮抗剂(AA,ARB,AT1RA),Biphenyl tetrazoles-氯沙坦 Losartan-厄贝沙坦 Irbesartan-替米沙坦 Telmisartan-坎地沙坦 Candesartan-奥美沙坦 OlmesartanNon-biphe
7、nyl tetrazoles-依普沙坦 EprosartanNon-heterocyclic-缬沙坦 Valsartan,ARB药物的大型临床研究一览表,ARB降压疗效的荟萃分析43项研究，11281例,SBP(mmHg)DBP(mmHg),Losartan 8.0 5.5 Valsartan 7.5 4.0 Irbesartan 10.0 6.5 Telmisartan 9.5 6.0 Candesartan 10.0 6.0,Conlin PR,et al.J Clin Hypertens.2000;2:253-257,药物治疗的首选临床事件,临床事件,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB
8、,CCB,醛固酮拮抗剂,中风史,心肌梗死史,心绞痛,心力衰竭,心房颤动（复发）,心房颤动（永久）,外周动脉疾病,肾功能衰竭/蛋白尿,Mancia G et al.J Hypertens 2007;25:1105-1187.,ARB在指南中的地位,ARB在指南中的地位不断提高,2003 ESH-ESC,2007 ESH-ESC,欧洲指南可以首选ARB的特殊人群,LVH(左心肥厚)微量白蛋白尿肾功能不全患者陈旧性心梗心力衰竭患者复发性房颤患者ESRD/蛋白尿代谢综合征患者糖尿病患者,05年中国指南中，ARB应用的相对优势,摘自中国高血压防治指南2005修订版,血管紧张素II受体阻滞剂 作用机制,A
9、CEI,AT1 receptor,Angiotensin II,内皮素,醛固酮激活,胶原蛋白生成,平滑肌增殖,激活细胞因子及生长因子,脂蛋白过氧化,ARB,内皮功能异常,AT1 受体在血管增生及动脉粥样硬化中的作用,不同ARB的化学结构,(Miura S,et al.Curr Hypertens Rev.2005 in press),剂量,活性代谢产物,结合模式,AT1 受体结合力,食物的影响,血液中半衰期(小时),代谢 肝(%)肾(%),氯沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,替米沙坦,奥美沙坦酯,50100 mg,Exp 3174,可解离的/不可解离的,1,000 倍/44,000 倍,2/6 9,(-
10、)3A4/2C9,6035,(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),832 mg,坎地沙坦,不可解离的,10,000,9,(-)（-）,6733,80320 mg,(-),(-),4080 mg,20,000,3,000,4 6,20 24,(+)40%AUC下降（3A4）,(+)（-）,8313,97 1,(-)（-）,1218,2040 mg,50-6535-50,奥美沙坦,12,500,不同 ARB药物的特性,不可解离的,不可解离的,可解离的,Exp3174的药物作用只是原药的15-20%,(nM),-log Ki,奥美沙坦(0.57nM
11、),Exp3174(1.1nM),缬沙坦(2.2nM),替米沙坦(0.64nM),ARBs(Ki),坎地沙坦(0.57nM),(res.lab.55,1-91:2003),ARBs与AT1受体的结合力,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,奥美沙坦酯转化为奥美沙坦,Schwocho LR et al.J Clin Pharmacol.2001;41:515-527.,傲坦和AT1受体之间相互作用的模式,请见英文版,双链区域,奥美沙坦,细胞质,配体位点,奥美沙坦结构中有四唑环、咪唑环上的羧基、羟基，与AT1受体第3和第6亚单位的氨基
12、酸(Tyr113,Lys199,His256和Gln257)以离子键方式紧 密结合,奥美沙坦分子结构的-COOH和-OH双活性基团，使奥美沙坦分子与AT1受体能紧密地结合奥美沙坦对AT1受体具有负向激动作用，能同时阻断压力依赖和血管紧张素II依赖的AT1受体 激动作用,傲坦的分子药理学特点,Miura S,et al.J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.,奥美沙坦由于同时具有羧基和羟基，因此 在与AT1受体结合时，发生AT1受体的空间 构型以顺时针转位，即负向激动作用，使 AT1受体处于失活状态,什么是负向激动？,AT1受体与血管紧张
13、素II或者傲坦的结合作用模式图,Cytoplasm,AT1 受体,配体蛋白,Biphenyl-tetrazolgroup,奥美沙坦负向激动AT1受体作用的意义,多数ARB仅能选择性阻断A激动AT1受体的作用，其作用有限 具有负向激动AT1受体作用的奥美沙坦，不仅阻断 A激动AT1受体，而且还能使AT1受体从部分激动 状态(R)转为失活状态(R),傲坦是降压最强的ARB,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,傲坦与安慰剂对照研究,Neutel JM.Am J Cardiol.2001;87(suppl):37C-43C.Data o
14、n file,Sankyo Pharma Inc.,奥美沙坦酯两位数的谷值降压疗效,SeDBP和SeSBP量效关系,*与安慰剂相比P 0.001;疗程 612周.,安慰剂,8 周,4 周,氯沙坦 50 mg,厄贝沙坦 150 mg,奥美沙坦 20 mg,缬沙坦 80 mg,评价,Oparil S et al.J Clin Hypertens.2001;3:285-291.,四种ARBs临床降压疗效比较研究设计,入选标准 袖带SeDBP:100115 mm Hg ABPM:日间DBP 90120 mm Hg,四种ARBs临床降压幅度比较第2周时SBP和DBP,Oparil S,et al.J C
15、lin Hypertens.2001;3:283-291.,四种ARBs临床降压幅度比较第8周时DBP,Oparil S,et al.J Clin Hypertens.2001;3:283-291.,四种ARBs血压控制达标率,Smith DHG et al.Am J CV Drugs.2005;5(1):41-50,奥美沙坦的器官保护作用,THE VIOS STUDYVascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study奥美沙坦酯改善血管功能研究,Smith,Yokoyama and Ferrario.Am J Hypertens 2005,
16、VIOS研究研究设计,活检,测定和操作过程,活检臀部阻力血管,N=55代谢指标检验，全血常规，尿常规，尿Na/肌酐清除率，微量蛋白尿炎性标记物非损伤性血流动力学检查视网膜影像,29126 4233,31551 3808,19527 1999,37728 4087*,22493 3124,血管交叉面积,mm2,15.5 0.6*,16.0 0.8*,11.1 0.5,14.9 0.8*,11.0 0.6,壁厚/内径 r,%,33.0 2.3*,35.5 1.8*,24.0 1.2,37.6 2.1*,26.1 2.0,壁厚,mm,221 18,233 16,223 13,264 17,238 1
17、5,内径,mm,287 22,304 19,271 14,339 19,290 19,外径,mm,1年后,治疗前,1年后,治疗前,变量,阿替洛尔组,奥美沙坦组,正常,阻力动脉的形态学特征,平均值 标准差.W/L r:血管壁厚/内腔直径比率,MCSA:Media Cross-Sectional Area.*和血压正常者比较p0.05,和治疗前比较p0.01,和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001,奥美沙坦或阿替洛尔对壁厚-内径比例的影响,正常,治疗前,一年后,治疗前,一年后,奥美沙坦,阿替洛尔,血管壁厚度内径比率,%,10,12,14,16,18,20,*,*,*,*和正常比p0.05,和治疗前比
18、p0.01,和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001,奥美沙坦酯逆转了血管管壁肥厚,Smith,Yokoyama and Ferrario.Am J Hypertens 2005,10.0,12.0,14.0,16.0,18.0,正常,第1周,第52周,第52周,第1周,阿替洛尔,奥美沙坦,P 0.001,血管壁厚度-内径比率(%),研究结论,当控制血压至接近正常生理水平时，AT1拮抗剂奥美沙坦通过阻断RAS系统，减轻 小阻力血管重构抑制肾上腺素系统的阿替洛尔作用不明显,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）,检验奥美沙坦对高胆固醇饮食喂养猕猴的动脉脂质条纹逆转作用,(猕猴),Takai S et al,J
19、 Hypertens.2005;23:1879-1886,研究目的,High Cholesterol+placebo(n=7),High Cholesterol+olmesartan(n=6),High Cholesterol Diet,High Cholesterol Diet,Olmesartan 3mg/kg/day,Normal Diet(n=7),Normal Diet,analysis,analysis,Placebo,(Macaca fascicularies),adapted from Takai S et al,J Hypertens.2005;23:1879-1886,逆转
20、动脉粥样斑块研究（猕猴）设计,6 months,6 months,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）IVUS analysis in Aorta,High Cholesterol+Placebo,High Cholesterol+Olmesartan,*,20,15,10,5,0,20,15,10,5,0,6 months,12 months,6 months,12 months,MeanSEM(n=6-7)*p0.05(Students t-test),Takai S et al,J Hypertens.2005;23:1879-1886,内膜容积/全容积(%),内膜容积/全容积(%),Typic
21、al photographs of oil red-stained aortic surface,8cm,Normal diet,High cholesterol+placebo,High cholesterol+olmesartan,Takai S et al,J Hypertens.2005;23:1879-1886,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）主动脉表面脂质沉积,MeanSEM(n=6-7)*p0.05(Students t-test),Takai S et al,J Hypertens.2005;23:1879-1886,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）胸主动脉粥样病变,结论:ARB奥美沙
22、坦对猕猴动脉脂质斑块有消退作用,Takai S et al,J Hypertens.2005;23:1879-1886,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）,MORE Study奥美沙坦动脉粥样斑块消退多中心临床研究,Investigator-generated,double-blind,randomized,controlled trial,MOREStudy Aim,165例颈动脉粥样斑块的高血压患者，采用3D-U比较奥美沙坦与阿替洛尔治疗2年对颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)和粥样斑块容积(PLQ-V)的影响,Presented at ESC 2006,MOREDisposition of
23、Patients,442 Patients Screened,174 Enrolled(Run-in-Phase),268 Excluded(Screening Failures),165 Randomized,9 Drop-outs,78 Efficacy,Olmesartan,76 Efficacy,Atenolol,Presented at ESC 2006,MOREStudy Design,Time(weeks),Eligibility Criteria:Seated DBP of 90-105 mm HgOrSeated SBP of 140-180 mm Hg,Taper-off,
24、Placebo,4,4,92,*if BP140/90 mm Hg,OLM 20 mg qd,ATE 50 mg qd,OLM 40 mg qd,ATE 100 mg qd,Add 12.5 mg HCTZ*,Add 12.5 mg HCTZ*,Add 12.5 mg HCTZ*,Add 12.5 mg HCTZ*,Maintenance,Maintenance,4,4,3-D Ultrasonography(3-D超声检查)颈动脉段内膜中层厚度(IMT),颈动脉球部,Common Carotid Artery,10 MHz 探头,1.0 cm,1.0 cm,INTIMA MEDIA THIC
25、KENING PLAQUE,纵向图 剖面图,3D超声测量颈动脉的IMT及PLQ-V,Far wall,Near wall,Lumen,Carotid Bulb,IMT=1.1 mm,Plaque Volume=202 l,Common Carotid IMT,Carotid Plaque,动脉粥样硬化的进程,Atenolol,Olmesartan,Systolic BP(mm Hg),120,130,140,150,160,0,28,104,52,170,Systolic BP:2.7 mm Hg,Diastolic BP(mm Hg),80,85,90,95,100,0,28,104,52,
26、Diastolic BP:1.8 mm Hg,Week of Study,75,70,Heart rate:,72/min,72/min,65/min,70/min,Presented at ESC 2006,MORE临床坐位收缩压及舒张压的情况,MORE两年随访后基线中层厚度IMT在中位数之上及之下组的 平均中层厚度改变,Baseline IMT 0.93 mm(median)AT OMn=38 n=35,Baseline IMT 0.93 mm(median)AT OMn=38 n=43,*p 0.05;*p 0.01;*p 0.0001Presented at ESC 2006,*,*,
27、*,*,*p=0.044 vs.baseline,0.083 vs.atenolol*p=0.036 vs.baseline,0.0319 vs.atenolol*p=0.014 vs.baseline,0.023 vs.atenolol,*,*,*,104,-12,4,0,-4,-8,-16,0,28,52,Week of study,粥样斑块容积的改变(l),Submitted,MORE随访28-,52-and 104-week粥样斑块容积相对基线的平均改变,MORE 意向性分析基线及两年随访后平均粥样斑块容积(PLQ-V)改变,ITT-LOCF,Intention To Treat La
28、st Observation Carried ForwardPresented at ESC 2006,MORE两年随访后基线粥样斑块容积在中位数之上及之下组的平均粥样斑块容积改变,Baseline PLQ-V 33.7 l(median)AT OMn=35 n=42,Baseline PLQ-V 33.7 l(median)AT OMn=41 n=36,*p 0.05 vs.baselinePresented at ESC 2006,*,NS,p=0.024,MOREConclusion,数据第一次显示：在高血压伴动脉粥样斑块病人中，ARB（奥美沙坦）有能逆转IMT及PLQ-V作用奥美沙坦比
29、阿替洛尔更能减少中度及更大 斑块的PLQ-V,Presented at TSOC 2006,尚有待今后大规模临床试验检验和证实！,MOREConclusion 2,MORE研究是一个观察主要的二级终点斑块容积的预试验目前探索性的分析结果可以为将来进行更大的研究提供研究基础,Presented at TSOC 2006,奥美沙坦安全性和耐受性,事件发生率(%),奥美沙坦酯不良反应报告 1%的事件,安慰剂(n=555)奥美沙坦酯(n=2540),Neutel JM.Am J Cardiol.2001;87(suppl):37C-43C.Data on file,Sankyo.,安慰剂对照的单剂治疗
30、研究,理想ARB药物的特点,理想的药理作用和药代学特点更好的收缩压和舒张压的下降低不良反应发生率靶器官保护,ARB糖尿病肾病研究,ORIENT奥美沙坦减少糖尿病肾病终末期肾病发病率的临床试验,病人数:N=500，2 型糖尿病伴有明显蛋白尿，诊断为糖尿病肾病治疗方案:奥美沙坦和安慰剂对照主要终点:如下综合肾终点(1)血清肌酐达二倍水平(2)出现终末期肾病（ESRD），定义为血清肌酐5 mg/dL,或必须透析或肾移植(3)死亡治疗期:3-5 年研究始末:2003/4 2009/3 研究中心:日本、香港,新的大规模预防性研究ROADMAPRANDOMISED OLMESARTAN AND DIABE
31、TES MICROALBUMINURIA PREVENTION STUDY,奥美沙坦和预防糖尿病微量蛋白尿的随机临床试验,ROADMAP 时间表,2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012,确定方案,研究开始,病人入选终止,研究结束,报告,目标:预防或推迟有风险因素的2型糖尿病病人发生微量蛋白尿病人类别和样本规模:2型糖尿病病人伴正常白蛋白尿，存在至少一项心肾疾病的风险因素。每组2200个病人(奥美沙坦40 mg QD 或安慰剂)，统计的325个主要终点事件(检测到33%的风险因素减少)。随访:中位数5年区域:欧洲的22个国家280个研究中心,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制新的ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,谢 谢!,
