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1、新型隐球菌病,六安市人民医院感染科,1,主要内容,概述病原学流行病学发病机制与病理解剖临床表现实验室检查并发症诊断及鉴别诊断预后治疗预防,2,概述,是由新型隐球菌引起的一种深部真菌病，可累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官和部位。隐球菌脑膜炎为最常见的临床类型，慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性。肺新型隐球菌病是另一个常见临床类型，表现为慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。,3,概述,隐球菌是条件致病性深部真菌，易发于细胞免疫功能受损的人群新型隐球菌是隐球菌属的重要致病菌，属环境腐生菌，可从土壤和鸽粪中分离到，并被认为是人和动物最主要的传染源鸽是隐球菌的自然宿主， 但并不引起发病,4,病原学
2、,呈球形或卵圆形，直径为5-10um，外周围绕一层宽厚的多糖荚膜，为主要的毒力因子。以芽生方式进行繁殖，有两个变种：新型变种（A、D和AD）与盖特变种（B、C）。根据荚膜多糖抗原差异分为A、B、C、D和AD五种血清型，A型最常见。,5,流行病学,传染源：从鸽粪、水果和土壤中可分离出新型隐球菌，也可从健康人的皮肤、黏脱和粪便中分离出来。由于新型隐球菌在44 停止生长，鸟类的正常体温为42，阻止新型隐球菌不向肠道外侵袭，所以，鸟类并不发病。与其他鸟类的生活习性不同，鸽子保留废弃物在鸽巢中，有利于新型隐球菌的繁殖，使鸽粪中新型隐球菌的密度可高达5X107/g。传染途径：环境中的病原体主要通过呼吸道，
3、也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。人体通常是通过吸人环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而发生感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。,6,流行病学,人群易感性：一些正常人体内存在新型隐球菌感染，有严重基础疾病或免疫功能异常者如糖尿病、肾衰竭、肝硬化、恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期、大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等易感染和发病。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加。流行特征：新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例大约为3:1，没有明显的种族和职业发病倾向。,7,发病机制与病理解剖,8,发病机制,未完全阐明吸入气溶胶胶化
4、的新型隐球菌孢子 肺部定位 宿主的防御功能：补体和干扰素、肿瘤坏死因子、白介素8、12等炎症细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用，自然杀伤细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌 T淋巴细胞发挥免疫功能限制新型隐球菌复制，使新型隐球菌被局限于肺，不发生活动性病变。在免疫防御功能不全的个体，可引起肺部出现侵袭性病灶，或经血行播散到肺外器官，由于脑脊液中缺乏补体，可溶性抗隐球菌因子，脑组织中缺乏针对新型隐球菌的炎症细胞等，促进新型隐球菌在脑组织的生长。,9,病理解剖,中枢神经系统新型隐球菌病：脑膜炎，脑膜增厚，以颅底最为明显，蛛网膜下腔充满含大量新
5、型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时有血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。沿血管周围间歇进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。肺新型隐球菌病：表现为自限性感染，直径1.5cm。活动性病灶：1.5-7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。皮肤新型隐球菌病：表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，炎症反应较轻，周围淋巴结不肿大。骨骼：可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。,10,临床表现,潜伏期为数周至数年不等。临床表现轻重不一，变化多样。,11,临床表现,1.中枢神经系统新型隐球菌病以新型隐球菌脑膜炎最
6、常见。患者起病缓慢，病初症状不明显，常有头痛，可位于前额、双侧颞部、枕后或眼眶后，多为胀痛或钝痛，呈间歇性。伴低热或不发热。以后头痛程度逐渐加重，发作频率和持续时间增加。在数周之内，随着颅内压的进一步增加，患者的头痛剧烈，可伴有恶心、呕吐、烦躁和性格改变等表现，体检可发现步态蹒跚，颈项强直、布鲁津斯基征或凯尔尼格征等脑膜刺激征阳性。在老人可仅表现为痴呆，其他神经系统的表现不明显。,12,临床表现,2.肺新型隐球菌病新型隐球菌主要通过肺进入人体，但是，肺新型隐球菌病所占的比例少于15%,远比中枢神经系统新型隐球菌病少见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下；同样，中枢神经系统新型隐球菌病等肺
7、外感染，肺也可没有感染病灶。临床表现轻重差别很大，决定于免疫力。,13,临床表现,3.皮肤新型隐球菌病：血行播散时约5%出现皮肤病变，表现为痤疮样皮疹，破溃时可形成溃疡或瘘管。4.骨骼、关节新型隐球菌病：约占10%，表现为局部疼痛，溶骨性病变表现冷脓肿。5.播散性或全身性新型隐球菌病：可波及全身部位，类似结核病。,14,15,实验室检查,1.常规检查：血尿粪常规一般正常，部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血，血沉可正常或轻度增加，累及泌尿系统可出现尿常规异常。2.脑脊液检查：腰穿前应用甘露醇预防脑疝，压力明显增高，外观澄清或稍混浊，细胞计数40-400*106/L，淋巴细胞为主，蛋白水
8、平轻至中度升高，糖和氯化物降低。,16,实验室检查,3.病原学检查：从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本分离到新型隐球菌是诊断的最好方法，墨汁染色直接镜检，可发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜。除了痰液和支气管分泌物中分离到新型隐球菌，凡是从人体的各种组织活检标本、尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，均提示侵袭性感染。,17,18,实验室检查,4.血清学检查：特异性和敏感性相对其他真菌来说较高。5.分子生物学检测：有很高的敏感性和特异性，不受治疗的影响。,19,实验室检查,6.影像学检查：X线检查：单个或多个结节样阴影，也可表现为斑点状肺炎、浸润性肺结核样阴影
9、或空洞形成，血行播散时，可出现粟粒性肺结核的影像，一般不出现纤维性病变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎缩少见。CT/MRI：可了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。可显示溶骨性病变的部位和范围。,20,21,22,23,并发症,肺部：ARDS中枢神经系统：脑积水、听力和视力下降或丧失、性格改变和痴呆等骨骼：胸腰椎截瘫,24,诊断,新型隐球菌病是一种临床疾病谱复杂多变的全身性真菌病。流行病学资料：应注意患者有否暴露于鸟粪、特别是鸽粪的病史；有否存在影响免疫防御功能的基础疾病和因素：如恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植和使用糖皮质激素或免疫抑制剂等，其中，艾滋病病毒感染是本病重要的易感因素。
10、但是，没有流行病学资料也不能排除本病。,25,诊断,临床表现：典型的肺新型隐球菌病有咳嗽、黏液痰、胸痛等表现。中枢神经系统新型隐球菌病有逐渐加重的剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性；严重时，可有意识障碍、抽搐、病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹，皮疹中间坏死形成溃疡等表现。骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。,26,诊断,实验室检查：除外痰液检査，脑脊液、血液、皮肤病灶和全身其他组织和体液标本墨汁涂片、培养分离以及组织病理标本找到有荚膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据。,27,鉴别诊断,肺结核肺转移癌，肺恶性肿瘤结核性、化脓性、病毒性脑膜炎骨骼和关节结核粟粒性肺结核结缔组织
11、疾病,28,预后,预后影响因素：是否合并艾滋病是否合并糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织疾病，器官移植等严重基础性疾病是否及时治疗治疗反应性等,29,治疗,主要是病原治疗，根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同，所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。,30,治疗,非艾滋病患者1.中枢神经系统新型隐球菌病：两性霉素B或两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶用法：两性霉素B，用5%GS500ml稀释，第一天剂量0.5-1mg，避光缓慢静滴至少6小时，以后每天增加剂量3-5mg，到每天0.5-1mg/kg。总量3-5g。氟胞嘧啶，每天50-100mg/kg，分3-4次口服。疗程：联合6周，
12、再单用两性霉素B 10周。,31,治疗,两性霉素B副作用较大，可引起寒战、高热、血栓性静脉炎、头痛、恶心、呕吐、血压降低、低钾血症、氮质血症等，偶可出现心律失常、癫痫发作、白细胞或血小板减少等。出现不良反应可对症治疗，严重时须停用。 氟胞嘧啶不良反应有食欲缺乏、恶心、腹泻等胃肠道反应和骨髓抑制、肝损、皮疹等。,32,治疗,对症治疗：颅内压增高者可用脱水剂，并注意防治脑疝；有脑积水者可行侧脑室分流减压术，并注意水电解质平衡。因本病病程较长，病情重，机体慢性消耗很大，应注意患者的全身营养、全面护理、防治肺感染及泌尿系统感染。 随访：出院后每3-6个月复查脑脊液一次，持续2年。,33,治疗,2.肺新
13、型隐球菌：不需要治疗情况：没有肺外感染的证据脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物培养不到新型隐球菌在脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原肺部病灶较小，稳定或处于消退之中 每2-3个月随访一次，至少1年,34,治疗,2.肺新型隐球菌：可选用两性霉素B联合氟胞嘧啶。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病。3.皮肤、黏膜新型隐球菌病：氟康唑或者伊曲康唑口服治疗。4.骨骼新型隐球菌病：两性霉素B治疗外，需要进行外科清创术。,35,治疗,艾滋病患者：高度难治，需要强有力的初始治疗之后长期维持治疗1.初始治疗：分为诱导治疗和巩固治疗两个阶段。诱导治疗：两性霉素B，每天0.7mg/kg，氟胞嘧啶，每天100mg/kg，2周。巩固治疗：氟康唑400mg/d，大约8周。2.维持治疗：脑脊液新型隐球菌培养阳转阴性后进入维持治疗，氟康唑200mg/d 口服。待HARRT治疗效果显著时，可停用。,36,预防,鸽子可能是主要传染源，所以控制城区养鸽，减少鸽粪污染可能有利于降低发病率。新型隐球菌多由呼吸道吸入，注意增强体质，预防上呼吸道感染。要防治结核病、糖尿病等易引起隐球菌性脑膜炎的这些慢性疾病。避免长期大量应用广谱抗生素及免疫抑制药。要早期综合治疗减轻并发症降低死亡率。艾滋病患者CD4计数200*106/L预防性服用氟康唑,37,谢 谢 ！,38,
