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1、艾本伊班膦酸钠注射液,肿瘤领域临床应用,河北医科大学生物医学工程中心,双 膦 酸 盐,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）药物是40年发展起来抗代谢性骨病的一类新药物，用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症、骨质疏松症、变形性骨炎等。其化学结构与人体内焦磷酸盐（PPi）相似，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，增加其对水解酶的稳定性。,O O O R O O P O P O O P C P O O O O R O,双膦酸盐药物,双膦酸盐的作用机制,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病,双膦酸盐不经肝脏代谢，原型从肾脏排泄。,J Clin Pharmacol.
2、 2004 Sep;44(9):951-65.,口服吸收率一般1%,静脉为100%,双膦酸盐药代动力学,与人血清蛋白结合率,蛋白结合率(体外研究) 唑来 22%，（43-55%） 帕米 54% 伊班 8687,肾脏半衰期（大鼠实验） 伊班 t1/2 24天 唑来 t1/2 150-200天,唑来、帕米蛋白结合率低，游离药物易穿透肾小球细胞膜，造成肾脏损害。伊班肾脏半衰期短，不易造成肾脏蓄积。,唑来膦酸肾毒性,2009年1月FDA 发现5例使用因急性肾功能衰竭死亡病例。2011年4月FDA进一步发现11例急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的病例。说明书中指出的促进肾毒性的危险因素： 潜在的中
3、度或重度肾损害、与密固达同服具有肾损伤药物或利尿药、或使用密固达前后患有重度脱水。 有潜在肾损害的患者发生风险随年龄的增加而增加。,伊班膦酸钠没有肾毒性证据,艾本说明书肾损伤 静脉应用双膦酸盐药物可以引起肾毒性，表现为肾功能减退（例如：血清肌酐升高），极罕见的有肾功能衰竭。 临床研究没有证据显示长期使用伊班膦酸钠可导致肾功能衰竭的证据。严重的肾毒性仅见于其它静脉用双膦酸盐药物。,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的生物学作用,Cancer Research,2000, 60(11):2949-29
4、54 Cancer,2003,97(Suppl 3):840847,破骨细胞肿瘤细胞成骨细胞内皮细胞巨噬细胞,双膦酸盐作用靶细胞,破骨细胞,酸性物质,酶,抑制产生,抑制成熟,凋亡,诱导,双膦酸盐对破骨细胞的作用,Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3):840847,对成骨细胞作用,BPs,成骨细胞,抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡,破骨细胞更新抑制因子,对巨噬细胞的作用,IL-1、IL-6、TNF,急性期反应,分泌减少,BPs,巨噬细胞 T细胞,J Oncol Pharm Pract. 2007 Dec;13(4
5、):223-9.,双膦酸盐,双膦酸盐适应症,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病,双膦酸盐肿瘤领域批复情况,2001年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症2006年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛2009年艾本治疗绝经后骨质疏松症,艾本伊班膦酸钠已批准的适应症,有 效 期： 60个月 规 格： 1ml:1mg/支 2ml:2mg/支,禁忌,艾本使用禁忌与合并用药,本品不应与含钙溶液混合使用。同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。,对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正低血钙者禁用 。,合并用药,艾本优势,2001年国内首家上市的伊班膦酸钠 艾本适应
6、症全面、询证医学充分 五年有效期、高品质质量保证,伊班膦酸钠临床应用,72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴1h帕米组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴（1mg/min）,Support Care Cancer.2003, (11):539-47.,CSC 2.7 mmol/l,CSC 3.5mmol/l,伊班膦酸钠和帕米膦酸钠治疗高钙血症,466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂，4周一次，连续2年。,Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405,伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移,骨骼事件:高钙血症、病理
7、性骨折、脊髓压迫症等,Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405Semin Oncol 2004，31:67-72,伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛,骨痛评分变化,结果： 伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.03)。 整个观察期内，5例（16%）降低了止痛药物使用剂量，19例（59%）剂 量维持不变。 16例（50%）溶骨病灶数量维持不变。,Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-6.,32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者（7例合并高血钙症），4mg伊班膦酸钠静滴，3-4周一次，连续424月。,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛,Eur J Ca
8、ncer Care (Engl). 2007;16(6):539-42.,73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸钠或安慰剂治疗,3-4周一次， 疗程9个月。,伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件,52例骨转移患者（22例溶骨性、16例混合性、14例硬化性）， 6mg伊班 膦酸钠静滴+放疗，治疗10个月。,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,止痛药使用率,骨痛评分,伊班+放疗治疗各种性质骨转移,伊班膦酸钠消除人乳腺癌播散肿瘤细胞,54例2-10年前诊断为乳腺癌的患者，采用人广谱细胞 角蛋白 A45-B/B3 抗体进行骨髓播散肿瘤细胞（DTC）免疫组化分析
9、，结果18例患者DTC阳性。18例DTC+患者均接受伊班膦酸钠50mg/d口服治疗，连续治疗6个月后再次检测只有3例患者DTC阳性。3例DTC+患者继续接受伊班膦酸钠50mg/d口服治疗,6个月后检测骨髓DTC为阴性。,Anticancer Res. 2011 Oct;31(10):3623-8,艾本治疗各种癌性骨转移痛,多中心、随机对照艾本III期临床试验负责单位：解放军总医院,中国肿瘤临床.2007;34(6):326-9.,中国肿瘤临床. 2004;31(7):398-401.,艾本+放疗有效修复病灶,80例恶性肿瘤骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）放疗组:只采用局部放疗艾本联合组:
10、 艾本+局部放疗；观察期一年。,艾本+化疗有效止痛、修复病灶,80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌等）化疗组(n=40)：单纯化疗艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg静滴，3-4周/次，治疗2次。,第三军医大学学报.2006, 28(l8): 1903-5.,P0.05,P0.05,修复病灶百分率,止痛有效率,第三军医大学学报.2006, 28(l8): 1903-5.,艾本与其它双膦酸盐的比较,艾本止痛起效时间早于帕米,艾本止痛有效率与唑来相当,艾本4mg静滴2h 帕米膦酸90mg静滴4h,艾本4mg；唑来4mg 治疗2-6个周期,中国内分泌外科杂志.2012;6(5):33
11、0-4.实用肿瘤学杂志.2005;19(6):431-2.,伊班膦酸钠具有卓越的肾脏安全性,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8. J Cancer Res Ther. 2010, 6(1):31-5.,唯一负荷剂量使用,由于伊班膦酸钠具有良好的肾脏安全性，可采用“负荷剂量”，4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天,迅速而有效的缓解骨转移引起的骨痛，甚至对阿片抵抗的骨痛依然有效。,J Onkologie 2012;35:2548,未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。,负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛,VAS疼痛评分,13例乳腺癌骨转移痛患者，伊班膦酸钠负荷剂量:6mg
12、/天，连续3天。,肿瘤. 2008,28(4): 350-352.,高钙血症患者血钙降为正常， 疗后疼痛缓解率为86.2%， 4例治疗后吗啡用量减少，未出现肾脏毒性。,30例晚期非小细胞肺癌骨转移患者，接受6mg伊班膦酸钠静滴、连续 3天，后续治疗6mg/3-4周。,负荷剂量治疗肺癌骨转移痛,P0.001,负荷剂量治疗泌尿系癌症骨转移痛,一项开放、前瞻性研究中，入组53例泌尿系统癌症患者， 接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗6mg/4周，连续观察20周。,Semin Oncol 2004, 31:67-72abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,
13、2003 (suppl 5),结果：第2天，疼痛有效缓解率为83%， 其中25患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P0.001）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2 。,J Clin Oncology, 2004, 22(17). 3587-92.,负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛,生活质量明显提高（P0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。,18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂 肪肉瘤)，吗啡400mg/d止痛不佳，采用伊班4mg/d 连续4天治疗。,骨痛评分,已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量伊班膦钠
14、， 持续监测血清肌酐水平,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8.,血肌酐,负荷剂量伊班膦酸钠肾脏安全性,双膦酸盐不良反应,急性期反应,症 状： 低热、僵硬、流感样症状，如疲乏、不适、骨痛、 肌肉痛、关节痛等。出现时间： 首次用药后28-36h。持续时间： 持续数小时至数天不等，绝大多数在18-36h消失。处 理： 症状较轻者，无需特殊处理可自行缓解。 症状较重者，可给予解热镇痛药物对症治疗。,急性期反应机理,IL-1、IL-6、TNF,急性期反应,分泌减少,BPs,巨噬细胞 T细胞,J Oncol Pharm Pract. 2007 Dec;13(4):223-9.
15、,伊班膦酸钠具有卓越的肾脏安全性,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8. J Cancer Res Ther. 2010, 6(1):31-5.,J Cancer Res Ther. 2010, 6(1):31-5.,38例患者接受伊班膦酸钠，其中23例先使用唑来膦酸，65%（15例）由于 肾功能损伤而换用伊班膦酸钠。,改用伊班后肾损伤降低,肿瘤患者不同肾功能状态下的双膦酸盐用量,所有双膦酸盐伊班膦酸钠的肾毒性最低,Ann Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24,颌骨坏死分析,The Oncologist 2005;10(s1):14-8. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-761.J Craniomaxillofac Surg. 2012;40(6):e165-9.,感谢您对艾本的支持,
