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1、IgG4型自身抗体在IgG4-AID中的研究进展健康人血清中免疫球蛋白G(immunog1.obu1.inG,IgG)4抗体占全部IgG比例最小(155、186等自身抗体可介导神经系统自身免疫病。1.抗MUSK抗体：抗乙酰胆碱受体(acetyIcho1.inereceptor,AchR)、MUSK抗体是MG最常见的2种致病性抗体,30%50%的抗AChR抗体阴性MG患者具有抗MuSK抗体26o抗AChR抗体主要的致病亚型是IgGI和1.gG3类，MUSK主要是gG4类。研究发现，当MG患者处于缓解期时，1.gG4型抗MUSK抗体滴度与疾病严重程度下降相关27,提示该抗体可作为检测疾病活动性的良
2、好标志物。神经肌肉传递过程中，MUSK不直接与集聚蛋白结合，而是与集聚蛋白共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白4(1.ow-densityIipoproteinreceptor-reIatedprotein4,1.rp4)相互作用激活并发生磷酸化，导致AChR聚集，发生信号传递28o致病性的IgG4型抗M1.1.SK抗体在神经肌肉接头处与MuSK上的细胞外表位结合，1.rp4与MuSK的相互作用被阻断，抑制聚集AChR的途径，导致神经肌肉传递的失败11。2,抗CNTN1、CasprkNF1.40、NF155和NF186抗体：研究发现，约5%的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinfI
3、ammatorydemyeIinatingPo1.yradicu1.Oneuropathy,CIDP)患者中可检测到1.gG4型抗CNTN1、CasprkNF155等自身抗体29。Meta分析显示，特异性靶向抗原诊断CIDP的特异度较高(100%)但敏感度较低(NF155:9%、CNTN1：5%、NF186:1%)30。神经冲动传递过程中，需要CNTN1.-Caspr1-NF155复合物维持负极结构和轴突的髓鞘绝缘。研究发现，1.gG4型抗CNTN1.抗体靶向CNTN1.并且阻断NF155-CNTN1相互作用12。提示gG4型抗CaspC、NF155抗体可能通过引起CNTNI-CasprI-N
4、FI55复合物的改变或阻止复合物间的相互作用从而致病。1.gG4型NF1.40、NF186自身抗体在CIDP患者中的作用机制还有待进一步研究。3.其他：边缘性脑患者具有针对抗富含硫酸胶质瘤失活蛋白1、CaSPr2的1.gG4型自身抗体。抗富含硫酸胶质瘤失活蛋白1抗体会破坏突触处的神经递质受体以及离子通道水平13。1.gG4型抗CaSPr2抗体可以阻断CaSPr2与瞬变轴突蛋白7相互作用从而影响神经活动，导致疾病的发生14。此外，在极少数自身免疫性脑炎患者中发现了1.gG4型抗二肽基肽酶样蛋白、Ig1.On5自身抗体的存在，而1.gG4抗体在疾病中的具体作用当前尚不明确。四、血液循环或血管系统相
5、关自身免疫性疾病血栓性血小板减少性紫瘢主要是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(AdisintegrinandmetaIIoproteinasewiththrombospondinmotifs13,ADAMTS13)抗体介导参与。糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(g1.ycosyIphosphatidyIinositoI-anchoredhighdensityIipoprotein-bindingprotein1,GPIHBP1)自身抗体综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，患者通常会伴有乳糜微粒血症、高甘油三酯血症等。1 .抗ADAMTS13抗体：ADAMTS13是一种位于血液循环中的酶，
6、对血管性血友病因子(vonWi1.1.ebrandfactor,vWF)的活性多聚体形式和血小板栓系功能的调节有重要影响。Meta分析显示，810例ADAMTS13检测的病例中，有350例被确认为血栓性血小板减少性紫瘢31。SinkOVitS等32在81例抗ADAMTS13抗体IgG阳性血栓性血小板减少性紫瘢患者中检测发现70.3%的患者为1.gG4型，且抗体水平对预测疾病复发有一定价值。研究发现，ADAMTS13与VWF在抗ADAMTS13自身抗体的表位区相结合，抗体阻断VWF与ADAMTS13的结合，导致多聚体VWF聚集、VWF结合血小板并形成微血栓，最终导致血管闭塞15。2 .抗GP川B
7、P1.抗体：GPIHBP1是毛细血管内皮细胞上表达的一种蛋白质，对血管内脂肪分解具有重要作用。MiyaShita等33研究发现，22例抗GP山BP1.自身抗体阳性乳糜微粒血症患者中有19例存在1.gG4型自身抗体，且具有该抗体的患者血浆脂蛋白脂肪酶水平较低，这与脂蛋白脂肪酶进入毛细血管的传递受损相一致。研究发现，抗GPIHBP1.抗体阻断GPIHBP1.结合和运输脂蛋白脂肪酶的能力，从而干扰甘油三酯的水解导致严重的高甘油三酯血症16o阻断机制或许是1.gG4型GP山BP1.自身抗体发挥作用的主要机制。3 .其他：自身免疫性多内分泌腺病综合征1型是一种非常罕见的疾病。研究发现，患者体内存在高滴度
8、的IFN-I、I1.77A、I1.77F、I1.-22等1.gG4类抗细胞因子自身抗体。针对这些抗细胞因子自身抗体致病原因目前尚不清楚，其致病潜力还有待进一步研究。五、总结及展望综上所述，1.gG4型自身抗体主要是通过阻断机制发挥作用，其阻断的结果包括阻断信号传导途径，如抗MUSK抗体抑制AChR聚集。阻断蛋白质间相互作用，使其丧失组织完整性，如抗CaSPr2抗体阻断CaSPr2与瞬变轴突蛋白7相互作用，抗CNTN1.抗体阻断NF155与CNTN1.相互作用，抗ADAMTS13抗体阻断vWF与ADAMTS13结合。另有部分阻断机制对疾病起抑制作用,如1.gG4型抗BP180抗体抑制IgGK3与
9、NCI6A区域的结合等。除阻断机制外，补体激活可能是另一种致病机制，如抗P1.A2R.THSD7A抗体可通过凝集素途径、替代途径激活补体。此外，部分患者（如BP、p200p等）体内存在多种IgG、1.gG4类型自身抗体，其发病机制可能是通过经典途径激活补体介导组织损伤，也可能是多种抗体联合参与致病。对致病性尚不明确的1.gG4型自身抗体，用纯化的IgG4进行相应检测是很有必要的。IgG4-AID等疾病临床表现千变万化，在疾病中出现的各种蛋白质均有可能参与其复杂的发病机制，对疾病自身靶抗原及相应1.gG4型自身抗体的进一步研究有助于阐明疾病的发病机制，为疾病的诊断、鉴别诊断提供理论依据，进而为临床治疗应用提供靶点。
