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1、1,生长激素缺乏症Growth Hormone Deficiency，GHD,复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科赵诸慧,2,“袖珍姑娘”朱洁,世界足球先生梅西,3,提纲,矮小症和生长激素缺乏症（GHD）的概念（掌握）下丘脑垂体-GH-IGF轴对于生长的调节作用（熟悉GH和IGF-1生理功能）GHD的病因（熟悉）GHD的临床表现和实验室诊断（掌握诊断标准）矮小症的鉴别诊断（了解）GHD的治疗（熟悉）,4,中国2-18岁儿童身高体重百分位曲线图2019年,男,女,中华儿科杂志2009年,第3百分位数,矮 小 症 Short Stature,5,生长激素缺乏症的定义,下丘脑垂体功能障碍,生长激素分
2、泌不足,矮小症,生长激素缺乏症Growth Hormone Deficiency，GHD,6,生长激素结构图,人生长激素是由脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白类激素含191个氨基酸（一级结构）在182与189，53与165之间有两个双硫键（二级结构）同时在合成的过程中折叠成特定的立体结构（三级结构）分子量为22KD,7,生长激素的生理功能,通过IGF-1促进长骨生长促进蛋白合成 促进脂肪降解减少外周组织对葡萄糖的利用促进水、矿物质代谢抗衰老、提高免疫功能等,生长激素空间结构,8,IGF-1和IGF-2的生物学作用,9,下丘脑-GH-IGF轴相关激素名称,生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放
3、抑制激素(somatostatin，GHRIH或SS)生长激素（human growth hormone， hGH）类胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）类胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin like growth factor binding protein，IGFBP）,10,人体生长的调控机制（1）下丘脑垂体-GH-IGF轴,生长抑素,生长激素释放激素,生长激素,胰岛素样生长因子-1,11,人体生长的调控机制（2）,性腺,T E2,甲状腺,T3 T4,12,生长激素的合成、分泌,GH分泌特点脉冲分泌低峰常5ng/mL深睡1小时左右分泌最高
4、24小时高峰节律为6 8次,促进GH分泌因素饥饿、低血糖运动、深睡眠应激状态药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等,IGF-1的调节,调节因素：生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等,GHD主要病因,遗传性GH-1突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染,获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性精神心理剥夺青春期前甲状腺功能减退 特发性,Mullis PE. Genetics of isolated growth ho
5、rmone deficiency.J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019;2(2):52-62,15,矮小症的基因评估,16,GHD 临 床 表 现,17,病例资料,男 年龄（CA）：8 岁骨龄（BA）：3 岁身高：98.6cm体重：22.0kg相当于3岁男孩身高匀称性矮小,18,临 床 表 现,面容幼稚、圆脸、小下巴、前额稍突出声音尖细头发纤细柔软胸腹脂肪丰满手足较小男孩阴茎较小，多数有青春期发育延迟,19,实验室检查,20,生长激素激发试验（growth hormone stimulate test）,各种GH试验的比较,种类 有效性(%) 敏感性(%) 特
6、异性(%)精氨酸 72 85 73可乐定 70 70 85左旋多巴 93 83 44IGF-1 75 95 60IGF-BP3 96 97 95,GH重复试验比较,第1次诊断 复查试验 符合率 GHD 非GHD MPHD 8 8 0 100% IGHD 5 2 3 40% 合计 13 10 3 77%,MPHD：multiple pituitary hormone deficiency 多发性垂体激素缺乏IGHD： idiopathic growth hormone deficiency 特发性生长激素缺乏症,23,GH激发试验结果解读,GH部分缺乏,2项不同GH激发试验,GH完全缺乏,排除G
7、HD,5-10 ng/mL, 5 ng/mL,10 ng/mL,24,病例资料,25,骨 龄,8岁GHD患者骨龄所见：腕部骨化中心仅4枚发育符合3岁+,骨龄摄片:左手正位片GHD落后生理年龄2岁以上,26,垂体和头颅影像学检查,27,其他重要的实验室检查,IGF-1、IGFBP3测定垂体前叶其他激素测定：TSH，ACTH，LH，FSH，PRL空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）染色体检查B超：肝脾、肾上腺、腹腔淋巴结等肝肾功能，肝炎分型，血、尿常规等,28,矮小症的鉴别诊断,准确年龄（岁、月）生长速率，即每年身高 增长值（cm /年）身材矮小史既往史，外伤和疾病史社会史，学校成绩家族史，遗传疾
8、病史父母身高和青春发育情况出生情况,身高、体重和坐高畸形特征特殊面容全身体格检查外生殖器第二性征的发育,病史采集及体格检查,30,矮小症的鉴别诊断流程图,矮小症,正常或胖,瘦,家族性矮小,社会心理问题,SGA,四肢短小,外观正常,异常,躯干及四肢短小,生长障碍综合症,缓慢4cm/y,生长速率正常或偏低,畸形表现,身体比例异常,粘多糖病,软骨发育不全,染色体病,内分泌疾病,内科疾病,TS,GH不敏感,GHD,CH,31,鉴别要点：家族史、临床表现、GH激发试验临床表现：体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重正常；生长速率近似正常或偏低GH水平：GH激发试验正常,家族性矮小 （Familial Sh
9、ort Stature，FSS）,32,宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿 （ Small for Gestational Age，SGA ）,指出生体重或身长低于同胎龄、同性别第10百分位的新生儿若2岁以后身高仍低于同龄儿童平均身高的-2SD，称为SGA持续矮小,33,先天性甲状腺功能减退症（Congenital Hypothyroidism，CH）,鉴别要点：临床表现、甲状腺B超（异位、缺如）、甲状腺功能（TSH，T4）特殊面容：表情淡漠、舌大、伸舌皮肤：皮肤粗糙、粘液性水肿、贫血貌神经系统：智力、运动发育落后生长发育：矮小心血管：心音低钝、心脏扩大消化：纳呆、腹胀、便秘,34,新生儿筛查( N
10、ew screening programs) 起始于1974年 Quebec Canada 国内上世纪90年代初 全世界每年筛查新生儿2400万 检出甲减CH 6000例 基本方法 生后5-7天足跟采血TSH检测 诊断 筛查阳性 T4或FT4, sTSH 确诊T4或FT4正常, sTSH 注意问题 了解健康新生儿出生后早期甲状腺激素水平变化 病因诊断不能耽搁L-T4及时补充治疗 上海开展四种疾病筛查,新生儿筛查,35,特纳综合征（Turner Syndrome，TS）,女孩矮小常见原因，1/2500 1/5000鉴别要点：临床表现、B超、染色体临床表现:蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较
11、宽、色素痣、凸指甲，3岁后生长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合延迟B超：卵巢发育不良或缺如染色体检查确诊,36,特纳综合征（Turner Syndrome，TS）,核型:45X、45X/46XX、46XXq-、46XXp-,37,特纳综合征（Turner Syndrome）,38,GH不敏感综合征（Growth hormone insensitivity syndrome，Laron syndrome）,GH受体基因缺陷，血GH，IGF-1鉴别要点：临床表现，GH，IGF-1临床表现：矮小，向心性肥胖，青春发育明显延迟，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常血GH升高，IGF-1低下,男，4岁8月，身
12、高67.4cm，相当于6个月男孩身高,39,松果体瘤,鉴别要点：起病晚，消瘦，伴随症状，头颅影像学检查,40,软骨发育不全（Achondroplasia）,AR，发病率1/150002/26000鉴别要点：临床表现：四肢短小，特征面容（头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突X线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄管状骨干骺端明显变粗腰椎过度弯曲，椎弓根缩短,41,小测试,a,b,d,e,f,c,42,GHD的治疗,人重组生长激素（rhGH）替代治疗剂量儿童 0.1 IU /kg/d青少年 0.1-0.15 IU/kg/d进入青春期或骨骺接近融合及常规GH治疗剂量效果不明显时宜用较大
13、剂量用法 每晚临睡前30分钟皮下注射,43,生长激素缺乏症Prader-willi 综合征小于胎龄儿/宫内发育迟缓特纳综合征/努南综合征特发性矮小慢性肾衰竭AIDS消耗成人生长激素缺乏症SHOX基因缺陷,FDA批准的GH治疗适应症,44,GHD治疗-GH种类,粉剂价格相对便宜，操作复杂,易产生抗体,水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂,45,GH替代治疗原则,开始治疗年龄宜早疗程宜长效果与剂量、注射次数和疗程呈正相关一般至少12年，可用至骨骺闭合亦可根据疗效和家庭经济状况而定,46,47,2000年(13岁) :1.06米 2009年(22岁):1.75米,48,GH替代治疗-不良反应,局部注射反应,抗体产生,亚临床型甲状腺功能减低症,股骨头滑脱和脊柱侧凸,特发性颅内压升高,暂时性糖代谢异常,可能加速青春发育,肿瘤风险有争议,49,GHD诊断步骤,50,两项不同GH激发试验峰值 10ng/mL,生长激素缺乏症,排除其他疾病,骨龄落后2年以上,匀称性矮小，智力正常,身高增长速率 4 cm/年,符合矮小症的诊断,诊 断 要 点,51,英语词汇,52,谢谢聆听！,
