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1、分支胰管型胰腺导管内乳头状黏液瘤的诊治进展胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraducta1.papiIIarymucinousneopIasm,IPMN)是一种相对少见的胰腺囊性肿瘤,起源于胰腺导管上皮，呈乳头状生长，分泌大量黏液，具有癌变的生物学行为，可引起主胰管和(或)分支胰管进行性扩张或囊变。临床上往往把胰管与肿瘤的关系作为诊断依据,根据病变累及部位不同分为主胰管型IPMN(mainductIPMN,MD-IPMN)、分支胰管型IPMN(branchductIPMN,BD-IPMN)和混合型IPMN(mixedtypeIPMN,MT-IPMN)oMDTPMN和MT-1PMN存在较高恶变风险
2、，一般建议手术治疗；而BD-IPMN恶变率相对较低，且多好发于老年人，故临床上多建议确诊后进行长期随访和复查。大多数BD-1PMN都是偶然发现，常不伴胰腺相关症状。随着现代影像技术的发展，BDTPMN检出率有所增加，但诊断精度仍然很低，加之肿瘤本身的复杂性，致使国内外指南对其诊治和随访策略的制定仍未统一标准。一、BD-IPMN的诊治指南2006年国际胰腺病协会(InternationaIAssociationofPancreato1.ogy,IAP)发布了第一份关于IPMN治疗的国际指南仙台指南。首次强调恶性肿瘤风险增加的相关特征，并提出了胰腺黏液性肿瘤高危因素(high-riskstigma
3、ta,HRS）的概念。建议肿瘤直径30mm或出现肿瘤相关症状的患者进行手术治疗。然而，在这种标准下切除的肿瘤，恶性仅占手术病例的1/3,导致大量IPMN过度治疗。因此IAP在2012年福冈指南中引入了可疑特征（WOrriSOmefeatures,WFs）的概念，“可疑特征”并不代表手术的绝对适应证，但建议进一步EUS检查，疑是恶性肿瘤时，才考虑外科手术切除。福冈指南大部分推荐还是基于专家共识，缺乏循证医学证据。2017年IAP进一步更新福冈指南，将反映生物学行为的指标纳入危险因素，其中高危因素为：（1）梗阻性黄疸；（2）强化壁结节25mm;（3）主胰管扩张10mmo具有以下可疑特征时应做EUS
4、进一步评估：（1）胰腺炎病史；（2）囊肿直径230mm;（3）强化壁结节5mm;（4）囊壁增厚强化；（5）主胰管扩张59mm;（6）血清CAI9-9升高；（7）胰管直径变化明显；（8）肿瘤生长速度5mm/2年；（9）胰周淋巴结肿大。该修订指南推荐手术特征为：存在至少一种“高危因素”或存在至少一种“可疑特征”且EUS检查阳性。同时考虑到肿瘤进展累积风险较高，年龄65岁且病变20mm的BD-IPMN患者也推荐手术切除，建议不符合此类标准的BD-IPMN,根据肿瘤大小给予影像学监测进行随访。2013年欧洲研究小组发布了关于胰腺囊性肿瘤第一份专家共识，随即在2018年基于循证医学证据及时更新这份指南。
5、该指南借鉴IAP建立的HRS和WFS概念，提出了绝对手术指征和相对手术指征（表1）o建议手术治疗指征为：（1）存在至少一项绝对手术指征；（2）有一项或以上的相对手术指征且无严重合并症；（3）存在严重合并症，但有2项或以上相对手术指征。对缺乏手术适应证的患者，建议进行定期随访。对比2013版欧洲专家共识，2018版欧洲指南对于BD-IPMN手术治疗更加保守。虽然最新欧洲指南称作循证医学指南，但大多数还是基于回顾性研究，缺乏随机对照研究等高级别证据支持，其可靠性有待进一步研究证明。2015年美国胃肠病协会（AmericanGastroentero1.ogica1.Association,AGA）发
6、表无症状胰腺囊性肿瘤治疗指南。与其他指南建议截然不同，AGA指南建议：（1）无症状肿瘤存在胰管扩张、实性成分等风险，和（或）EUS疑示恶性才考虑手术；（2）无论肿瘤大小，均2年随访一次；（3）随访5年肿瘤无进展或者不再适合手术时（合并严重疾病或预期寿命较短者）可停止随访。可见AGA指南对BD-IPMN手术治疗更加保守，甚至建议随访5年后无进展可停止随访监测，旨在进一步筛选出无需手术治疗的胰腺肿瘤。因此BD-IPMN的临床决策更加“扑朔迷离”。2015年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布关于胰腺囊性肿瘤的指南，基于BD-1PMN不侵犯主胰管且恶变倾向相对较低，推荐肿瘤直径30mm患者可随访观察
7、；若主胰管轻度扩张（59mm）的患者合并其他危险因素，可根据情况决定是否手术。当患者出现恶变高危因素时，需积极手术处理。对于有严重合并症的高龄患者，若仅肿瘤直径30mm一项高危因素，则可继续随访，但随访频次应适当增加（表Do近年来随着医疗水平的不断进步，发现并不是所有长期随访的BD-1PMN都有恶变的风险，因此应该充分权衡停止随访与监测成本之间的利弊，科学制定最低风险亚群来作为停止随访的标准。表I国内外关于吩支胰管增胰腺导管内乳头状黏液痛诊治指南福冈指南（2017版）欧洲指南（2018版）中国指南（2015版）高危困索范对手术指征恐变高危因索梗RI性被制细胞学检测阳性肿端直径N3mm强化壁结节
8、孑5mm实性肿块壁结节主腴管扩张IOmm强化壁结节N5mm主胶管扩张0mm可疑特征主残管扩张M1.Omm细胞学检测阳性胰腺炎病史梗阻性俄制肿啕相关症状凳肿直径会30mm相对手术指征肿树牛氏速度32mma强化壁结节5mm囊壁增厚强化主管扩张59mm血清CAI99升主展管A：粒变化明显肿福生长速度5mm2a腆周淋巴结肿大新发糖尿病急性腆腺炎血清CA199升高5主腆管扩张W1.Omrn强化壁结节5mm病灶生长速度N5InmZa囊肿直径MWmm血清CAI9-9升高手术指征手术指征手术指征存在高危因素至少一项绝对指征存在一项慝变高危因素存在可疑特征再行内植密再检衣适合手术且至少一JJj相对指也不适合手术
9、但存在四项以上相对指征生管扩张：5-9mm合并其他危险因素以上指南大多经过多次修订，仅有欧洲指南基于循证医学研究，而关于BD-IPMN的研究证据水平较低，尚无可靠的指标或方法对其恶变与否做出准确的判断，也无法有效预测其病程的进展。截至目前无一个指南具有主导地位，笔者认为2017版福冈指南和2018版欧洲指南对该疾病的管理应该是最理想的指导方针。二、BDTPMN患者手术管理IAP.AGA和欧洲指南均描述了BD-IPMN手术的适应证，对于恶变风险较高的患者，手术治疗仍是最佳选择。因此术前怀疑恶性肿瘤的患者，手术采用胰腺癌切除模式（标准肿瘤切除加淋巴结清扫），同时保证Ro切除。对于部分低风险病灶但患
10、者强烈要求手术治疗的病例，可行保留器官功能的肿瘤切除术，此手术方式最大限度保留胰腺外分泌和内分泌功能，但增加了术后胰痿和肿瘤复发等风险，术前需充分权衡利弊，术后密切观察，并警惕相关并发症发生。BDTPMN手术策略必须考虑到两个方面：病变多灶性和胰腺残端处理。对于多病灶而言，由于每个病灶都具有独立恶变风险且不受多病灶影响，因此指南建议多病灶处理类似于单病灶处理方式。如多病灶局限于胰腺某一特定区域，可行节段性胰腺切除术（即胰十二指肠或胰腺远端切除术）；若多病灶散在分布，术前不能准确判断病变性质及范围者，术中应移除恶变风险最高的病变。尽管不能阻止残余病灶的进展，但指南并不推荐预防性全胰腺切除来治疗多
11、病灶病例。同时还需注意主胰管受累情况，必要时可行术中冷冻来决定手术切除范围，若术中切缘病理诊断为重度不典型增生或癌，则需进一步扩大切除；若术中冷冻病理显示肿瘤上皮细胞缺失，此时肿瘤可能尚未切净，则需进一步扩大切除，甚至进行全胰腺切除术。对于有明确胰腺导管腺癌家族史的患者，因其肿瘤恶变率较高，应考虑降低全胰腺切除术的标准。三、BDTPMN患者的随访策略1. BDTPMN患者的非手术随访策略：目前BDTPMN的研究大多来自于手术治疗的病例，具有一定选择偏倚，恶变率被远远高估，造成手术方案过于激进。同时，残留胰腺也并非意味着无复发和恶变的风险，加之胰腺手术创伤大，术后并发症发生率和围术期死亡率均较高
12、，医师往往无法确定最佳手术时机。但事实上从随访到真正进行手术切除的BDTPMN患者恶变率仅约1%,在随访无HRS或WFS的BD-1PMN病例中,5年后出现HRS或WFs的风险不足5%,且HRS或WFs的进展速度极为缓慢，而其他死亡原因远高于肿瘤恶变相关死亡率，大多数BDTPMN非手术治疗被证实是有据可依。因此国际上提出了关于非手术治疗BD-1PMN的随访意见（表2）。对于多病灶患者，应依据最大肿瘤直径的大小。虽然目前国内外指南均缺乏客观临床研究证据，但考虑到胰腺手术对患者预期寿命的负面影响远大于低风险BD-IPMN本身的影响，暂不推荐低风险肿瘤预防性切除，因此BD-IPMN的临床随访极为重要。
13、表2分支胰管型胰腺导管内乳头状黏液瘤的非手国内外指南随访指征随访时间福冈指南（2017版）肿瘤苴径IOmm,无高危因素或可疑特征6个月随访肿瘤有：径10-20mm,无高危因素或可疑特征6-12月随:肿瘤宜径2030mm,无高危因素或可疑特征36月随证肿瘤苴径（30mm,无高危因素,但有可疑特征EUS或MR1.欧洲指南（2018版）无手术适应证6个月随访1存在手术相对适应证每6个月随美国胃肠病协会指南（2015版）肿瘤宜径W30mm,无实性成分、主腹管扩张每年随访1无变化停止中国指南（2015版）肿瘤直径30mm的患者每6个月随肿瘤苴径30mm,伴严市合并症高危高龄随访观察,42. BDTPMN
14、患者的术后随访策略：BDTPMN的发展与其自身的基因缺陷关系密切，造成术后残留的胰腺仍会出现新的病灶，甚至有发展成胰腺导管腺癌的风险，但胰腺囊性肿瘤的预后整体好于胰腺导管腺癌。研究表明，术后病理级别与肿瘤复发密切相关，若BDTPMN发生恶变，则复发率较高，患者预后不乐观。术后随访有利于及时发现肿瘤复发，减少患者及家属的心理及经济负担，改善患者整体预后，因此术后肿瘤病理报告为浸润性癌后，应按照胰腺癌术后标准随访策略进行。而国内外对非浸润性BD-IPMN术后随访方案尚未达成一致，对于轻度不典型增生的BDTPMN而言，患者5年总生存率较高，但局部或远处复发是存在的，推荐参考非手术治疗的BDTPMN方
15、案进行随访。研究表明，重度不典型增生是残留胰腺复发和恶变的危险因素，因此对于重度不典型增生的BD-IPMN而言，肿瘤预后相对较差，指南推荐，采用MR1.或EUS影像学进行随访，术后2年内，每6个月随访1次，之后每年随访1次；福冈指南对BDTPMN术后随访要求更加严谨，对于高危患者（胰腺癌家族史、切缘阳性、病理类型为非肠型）肿瘤切除术后，建议至少间隔6个月进行一次随访监测，而其他情况的BD-IPMN,每612个月进行1次评估。因此，笔者建议胰腺肿瘤切除术后，需要根据手术术式、病理类型、切缘状态以及残留胰腺情况进行定期个体化随访。四、总结与展望综上所述，目前影像学和临床特征对BD-IPMN恶变预测
16、特异性低，临床上细针穿刺活检准确率也较低。因此，预测恶性肿瘤的发生仍面临巨大挑战。中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值是胰腺囊性肿瘤恶变的独立预测因子，但仍需得到有效证实。最近胰管镜检查（spyg1.ass系统）在胰腺囊性肿瘤诊断中兴起，未来有望成为胰腺疾病的主流检查方式。同时，胰腺肿瘤穿刺也是目前讨论的热点，囊液成分有助于在生物学上鉴别高风险的肿瘤，还能结合囊液中的I1.7B、MUC4和PTGES2来进一步区分高风险和低风险的肿瘤，弥补目前指南在特异度和灵敏度方面的不足。在治疗方面，BDTPMN的术后辅助治疗已在临床开展，虽然已有较多数据证明辅助治疗对浸润性BD-1PMN有益处，但目前仍缺乏高质量证据，因此大部分患者仅单独使用吉西他滨，只有少部分联合其他化疗药物治疗。关于浸润性的IPMN系统治疗方案尚未达成一致，还需进一步探讨浸润性BD-1PMN的术后辅助治疗方案。同时，应该加强多中心合作并开展高质量临床研究，通过高级别循证医学证据来指导BD-1PMN的规范化治疗与随访。
