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1、第十七章 合成抗菌药物的分析,前言,合成抗菌药物,是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂),磺胺类,喹诺酮类,抗结核类,抗真菌类,第一节 喹诺酮类药物的分析,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,喹诺酮类药物的分析,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代
2、(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1
3、/2,喹诺酮类药物化学结构,取代的氮原子,羧基,酮羰基,(3、4代)取代氟原子,可有不同取代基,二、化学结构与性质,喹诺酮类常见药物,萘啶酸,第一代,喹诺酮类常见药物,吡哌酸,第二代,喹诺酮类常见药物,诺氟沙星,第三代,喹诺酮类常见药物,环丙沙星,第三代,喹诺酮类常见药物,左氧氟沙星,第四代,喹诺酮类常见药物,加替沙星,第四代,喹诺酮类常见药物,司帕沙星,第四代,喹诺酮类常见药物,莫西沙星,第四代,喹诺酮类药物性质,氮,1、酸碱两性,羧基,在水和乙醇中溶解度小,2、溶解性,碱性和酸性中有一定的溶解度,具有共轭基团,有紫外吸收特性,3、紫外吸收光谱特性,二、化学结构与性质,无,环丙沙星,喹诺酮类
4、药物性质,氧氟沙星,4、旋光性,左氧氟沙星有,遇光可分解,5、分解反应,产生光毒性,3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合,6、与金属离子反应,活性会降低,二、化学结构与性质,三、鉴别试验,与丙二酸反应,喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时，呈现,棕色,红色,紫色,蓝色,对叔胺有选择性,但机理尚不清楚,紫外分光光度法,喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别,三、鉴别试验,TLC法,展开,比移值,对照,HPLC法,保留时间,峰面积,红外,IR,三、鉴别试验,四、特殊杂质检查,杂质来源,工艺杂质,降解杂质,生产过程,贮运过程,原料、试剂、中间体、副产
5、物、异构体,贮藏、运输、使用过程中产生,氧氟沙星中有关物质,通过HPLC法检查,五、含量测定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色谱法,共轭系统,酸碱性，疏水性,分离模式多样，适用范围广，专属性强等,第二节 磺胺类药物,磺胺类药物化学治疗药物，母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfonamide)。磺胺类药物的贡献： 控制了死亡率很高的细菌性传染疾病； 磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构的利尿药、降糖药; 作用机制的阐明开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径。,磺胺类药物,一、发展概述 1908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰胺。 1933年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（百浪多息
6、，Prontosil）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,研究结果： 百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。推论： 具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。,40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等
7、合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。,化学结构,磺胺嘧啶,总的结构,化学结构,磺胺甲恶唑,总的结构,化学结构,磺胺多辛,总的结构,化学结构,磺胺异恶唑,总的结构,芳伯胺基,磺酰胺基,磺胺嘧啶显棕红色,磺胺脒显玫瑰紫色,磺胺醋酰可显棕色,磺胺熔融显紫蓝色,多为白色或类白色结晶性粉末,理化性质,1、
8、性状,2、熔 融 变 色,碱性,3、酸性,理化性质,磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀,4、芳伯胺基反应,药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不同颜色的金属盐沉淀,5、磺酰氨基反应,理化性质,磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.,6、苯环上的反应,主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.,7、N1和N4上取代基的反应,磺胺醋酰钠显蓝绿色,磺胺多辛
9、显黄绿色放置变淡蓝色,磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色,磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色,磺胺甲恶唑显草绿色,鉴别试验,磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。,金属离子的取代反应,NaOH不能过量,否则实验会失败,鉴别试验,机理,橙黄-猩红色,重氮-偶合反应机理,鉴别试验,芳胺反应机理,鲜黄色,磺酰醋酸钠,鉴别试验,钠盐反应,红外指纹特征,红外分光光度法,峰面积,保留时间,HPLC法,TLC法,碱性溶液的澄清度与颜色,特殊杂质检查,酸度,特殊杂质检查,氯化物检查等,非水溶液滴定法,HPLC法,含量
10、测定,永停滴定法,提取方法,含量测定,净化方法,体内合成抗菌药物分析,练习与思考,1、具有丙二酸呈色反应的药物是A、诺氟沙星B、磺胺嘧啶C、磺胺甲恶唑D、司可巴比妥E、盐酸氯丙嗪,练习与思考,A、重氮化反应 B、与生物碱沉淀剂反应C、铜盐反应 D、A与B两项均有E、以上各项均没有2、利用磺胺类药物结构中的磺酰胺基进行鉴别的反应有3、利用磺胺类药物结构中N1上的含氮杂环取代基进行鉴别的反应有,C,B,练习与思考,4、能与金属离子Co2+反应显色的药物有A、巴比妥 B、磺胺嘧啶C、阿托品 D、异烟肼E、氧氟沙星,练习与思考,用简单的化学方法区分下列各组药物：（1）吡哌酸和氧氟沙星；（2）磺胺甲恶唑和磺胺嘧啶 ；（3）磺胺异恶唑和磺胺甲恶唑。（1）吡哌酸分子结构中不含氟原子，而氧氟沙星分子结构中引入了氟原子，经有机破坏后，有机氟化物转变为无机氟化氢，呈现无机氟离子的特征反应（与茜素氟蓝，硝酸亚铈在酸性溶液中形成蓝紫色化合物），从而与吡哌酸区分开来。（2）加NaOH试液，再加CuSO4，磺胺甲恶唑即生成草绿色沉淀，磺胺嘧啶 生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。（3）同样加NaOH试液，再加CuSO4，磺胺甲恶唑即生成草绿色沉淀，磺胺异恶唑显淡棕色，放置后析出暗绿色絮状沉淀。,
