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1、结直肠癌是中美发病率及死亡率最高的5种肿瘤之一,CACancerJ Clin.2017Jan;67(1):7-30CACancerJ Clin.2016Mar-Apr;66(2):115-32,国际三大结直肠癌指南,指导我国结直肠癌肝转移规范化治疗的指南在哪里？,2016.05：北京,2013.04：杭州,2010.04：杭州,2008.05：杭州,第二次指南修订会；英文版指南在线发布,2018.4：杭州,2018.06.15：上海,第一次指南修订：中华医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会,卫生部临床重点学科项目资助（2008-2010）结直肠癌肝转移指南工
2、作组成立制定完成指南（草案）,第三次修订会：再联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会；中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会,第四次指南修订：进一步联合CSCO结直肠癌专业委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会,于14届国际大肠癌高峰论坛上发布；并起草国际肠癌肝转移综合治疗指南,我国结直肠癌肝转移综合治疗指南制定和修订,10年风雨历程，4次修订，新版发布,10年风雨历程，4次修订，新版发布2018年6月15日第十四届上海大肠癌国际高峰论坛,起草国际肠癌肝转移综合治疗共识,2018 指南：患者状况及疾病分类,OMD的定义一般指转移部
3、位2个、总体转移数目5个的疾病状态,概念更新,不同疾病分类患者的治疗目标及方式,以寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）替代“可切除”转移部位2个、总体转移数目5个的疾病状态局部病变+局部区域病变,概念更新,治疗目标的转变,从R0切除到无疾病证据(NED)2016 ESMO mCRC共识指南,R0切除,全部肿瘤得到完全切除，无残留手术切除切缘阴性无瘤原则,无疾病证据(NED),No evidence of Disease当前检查（病理学，影像学，分子生物学等）未发现肿瘤存在证据可以是暂时的可以是非手术包含R0切除，更广泛,概念更新,可以达到NED肝转移的治疗,
4、手术治疗临界可切除的治疗其他局部毁损性治疗,Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221,手术是结直肠癌肝转移最有效治疗手段,治愈性治疗（手术）,生存率,有效的治愈性治疗可改变生存曲线形态，延长患者长期生存时间,时 间,可以手术切除的肝转移患者长期生存与III期患者相当,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,生存率,时间（年）,所有期,所有患者,所有期,期中手术切除的肝转移患者n=3116,Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(
5、7):1110-8.,1998-2004年间诊断为结直肠癌的患者：5年生存率（n=114,155）,初始只有少部分肝转移可以手术切除,不可切除的原因包括：肝脏疾病解剖学特点肝脏疾病程度有不可切除的肝外转移灶,13,Yoo PS,et al.Clin Colorectal Cancer.2006;6(3):202-7,可切除,不可切除,可切除 10%20%,肝转移,5年生存率30%40% 10年生存率15%,10%20%转为可切除,转化治疗肿瘤缩小,大小,位置,数量,不可切除80%90%,切缘,手术适应证扩大,10%20%转为可切除,扩大转移灶手术适应症,扩展肝转移灶手术适应证,传统标准：异时性
6、肝转移 转移灶 4个 适当肿瘤大小 切缘 1cm 无肝外转移,扩展标准： 与数量、大小、两叶分布无关 残肝容量足够 (30%或50%) R0切除 可切除肝外转移,Xu J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2011.Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2014.,我中心扩展标准实施效果,扩大手术适应证不增加手术并发症扩大手术适应证对生存无显著影响,临界可切除结直肠癌肝转移定义,双叶分布 转移灶数目较多 转移灶临近供应未来残余肝的血管和胆道 预计未来残余肝体积较小 肝转移合并肝外转移,Worni M, et al. Curr Oncol
7、Rep. 2014.Vauthey JN, et al. J Clin Oncol. 2007.Marshall JL. Gastrointest Cancer Res. 2008.,转化治疗,局部治疗 两步肝切除 TSH, PVL/PVE, ALPPS HAI 肿瘤消融,Worni M, et al. Curr Oncol Rep. 2014.,临界可切除,可切除,转化治疗,全身治疗 FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI 抗EGFR单抗 抗VEGF单抗,两步肝切除术(TSH),间期 2-13月,间期2-4月,间期4周,“先大后小” 增长间期长，术后肝衰竭风险较大(9-15%)
8、,“先小后大” 增长间期仍长，肿瘤进展风险较大(20-30%),间期7-10天,两步肝切除术TSHAdam R, Ann Surg, 2000,两步肝切除术联合门静脉栓塞TSH + PVEJaeck D, Ann Surg, 2004,两步肝切除术联合门静脉结扎TSH + PVLClavien PA, N Engl J Med, 2007,联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术ALPPSSchnitzbauer AA, Ann Surg, 2012,“先小后大” 增长间期长短，围手术期风险较大(40-80%),联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术 (ALPPS),我们中心ALPPS病例,病例
9、1,RFA,切除,8天,残肝体积 429ml (31.8%) 至730ml (54.3%),70%,288ml (23.4%) 至504ml (40.9%),75%,6天,病例2,可疑结节电凝处理,至今，无病存活21月,局部毁损治疗手段强调局部治疗在NED中的价值,肯定手术是最重要的治疗手段之外，推荐了其他非手术局部治疗方法，包括消融和放疗等ESMO将这些所有的局部毁损手段归入“局部治疗工具箱”（Toolbox）,“局部治疗工具箱”（Toolbox）,局部毁损性治疗工具箱,局部治疗,局部区域治疗,微波消融,射频消融或冷冻消融,近距离治疗电穿孔,热力治疗（thermal devices）,非热力
10、治疗（Non-thermal devices）,栓塞治疗（embolic devices）,局部化疗（local chemotherapy）,放射性栓塞治疗选择性内放疗（SIRT）,化疗栓塞治疗动脉化疗栓塞（TACE）/微球,高精度体外放疗,2015ASCO, Abstract 3501；Ruers T, et al. Ann Oncol.2012.,II期研究， N=119 不可切除肠癌肝转移 随机分组第一个关于射频消融的RCT,RFA联合全身治疗显著延长PFS，不影响OS,射频消融联合全身化疗,术中射频消融联合肝切除术,Karanicolas PJ, et al. JAMA Surg.20
11、13.,局部复发率：手术切除 VS 射频消融,小病灶射频消融术后复发率较低射频消融和手术切除对每个病灶的局部控制率无显著差异,Tanis E, et al. Eur JCancer.2014.,不同射频治疗条件的预后,肿瘤小于3cm和消融边缘大于5mm是理想局部控制的必要条件,Shady W et al. Radiology. 2016.,选择性内放疗（SIRT）的研究：SIRFLOX,van Hazel GA, et al. J Clin Oncol. 2016.,SIRFLOX研究：肝内PFS,van Hazel GA, et al. J Clin Oncol. 2016.,研究结果-客观
12、反映率,van Hazel GA, et al. J Clin Oncol. 2016.,当前的mCRC患者的分组管理,治愈,初始可切,患者,目标,组0,手术,初始可手术10-20%,初 始 不 可 手 术80 90 %,初始可NED,初始不可NED,手术，射频，SBRT，辅助/新辅助化疗等达到NED,治疗强度,概念更新,不可NED患者的长期治疗策略,起始治疗,PD1,PD2,MDT评估,一线治疗,二线治疗,三线治疗,多次评估后：若PD，更改方案若保持PR/SD，？ 持续治疗：标准化疗直到疾病进展或无法耐受 维持治疗：持续使用低强度、低毒性药物 暂停治疗：完全停止化疗,全身治疗是基础治疗维持治
13、疗是可考虑的策略,mXELIRI方案问世：AXEPT研究,比较改良的卡培他滨+伊立替康双药联合方案XELIRI VS FOLFIRI贝伐珠单抗二线治疗mCRC的III期研究,多中心、开放、随机、非劣效性III期研究,Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2.,AXEPT：研究设计,AXEPT：主要终点OS非劣效性达到,Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2.,AXEPT：次要终点,Xu RH, et al.
14、 Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2.,AXEPT：结论,mXELIRI联合或不联合贝伐珠单抗耐受性良好且总生存期非劣效于FOLIFIR联合或不联合贝伐珠单抗mXELIRI可替代FOLRIRI作为转移性结直肠癌标准二线的基础化疗方案，至少在亚洲人群中，并且治疗更为方便,Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2.,瑞戈非尼在晚期mCRC中应用,2017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等多项三期研究结果瑞戈非尼被CFDA
15、批准的适用于：治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。,在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR)：一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究 (2012.4 2013.11),在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT)：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究(2010.4 2011.7),全球,亚洲,CORRECT & CONCUR研究,CORRECT & CO
16、NCUR：研究设计,1. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.,CORRECT & CONCUR：OS(主要终点),Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.,CORRECT & CONCUR研究：PFS(次要终点),Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. Li J, et al Lancet Oncol 20
17、15;16:619629.,化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9.7个月,意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组.Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:61929; Kim T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu438.66. Abstract 500.,69%,22%,死亡风险,死亡风险,探究合适的维持治疗方案,维持治疗中的核心问题：诱导治疗时间？维持治疗药物？何时终止维持治疗？,经2次评估，若肿瘤仍处于控制，应考虑转入有效的维持治疗-2016 ESMO共识指南,维持治疗的临床研
18、究,寻找最优方案,PFS,“一线维持PD跨线”-CAIRO 3,维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,CAIRO3：PFS1与PFS2,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,CAIRO3：
19、 TT2PD,TT2PD,时间 (月),061218243036,11.1,13.9,TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,肝转移灶的影像学评估方式,2016版,确诊结直肠癌的基础上：血清学CEA、CA199常规做肝脏超声造影和/或增强CT了解有无肝转移怀疑肝转移者可加做AFP和肝脏增强MRIPET-CT不做常规推荐,2018版,确诊结直肠癌的基础上：血清学CEA、CA199常规做肝脏超声造影和增强CT筛查和诊断肝转移仍不能确诊肝转移
20、者可加做AFP和肝脏增强MRI有需要时可行肝脏特异性造影剂增强MRI检查PET-CT不做常规推荐,结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规：结直肠癌肝转移综合指南,肝转移灶的影像学评估方式,2016版,II-III期结直肠癌根治术后：每年进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共35年，以后每12年一次怀疑肝转移的患者应加行肝MRI检查PET-CT不做常规推荐,2018版,II-III期结直肠癌根治术后：每年进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共35年，以后每12年一次不能确诊肝转移者应加行肝MRI检查（保持一致性）临床有需要时行肝脏特异性造影剂增强MRI检查PET-CT不做常规推荐,结直肠癌根治术后肝转移的监
21、测,肝转移灶的影像学评估方式,2016版,结直肠癌肝转移根治术后：术后2年内每36个月一次胸/腹/盆腔增强CT、肝脏MRI，以后每612个月进行一次，共5年，以后每年一次不推荐常规PET/CT扫描,2018版,结直肠癌肝转移根治术后：术后2年内每36个月一次胸/腹/盆腔增强CT 临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查（保持一致性）不推荐常规PET/CT扫描,结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访,2018版指南更新要点总结,概念更新：寡转移性疾病和无疾病证据 临床治疗目标为导向肝转移灶的影像学评估方式 肝脏增强MRI地位提升局部治疗工具箱的应用：射频消融、SBRT 局部治疗受重视瑞格菲尼：CORRECT/CONCUR 化疗靶向治疗失败者获益AXEPT研究 亚洲人群中优化的XELIRI可作为二线治疗,2018版指南借鉴国际指南的先进性，更多纳入中国实践经验，重在诊治规范化,谢谢！,
