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1、第三十章影响自体活性物质的药物 Drugs Affecting Autacoids,Guo Zi-fen/Department of Pharmacology,Nanhua University,自体活性物质（autacoids）又称局部激素，多数是机体受到伤害性刺激后由许多组织而非特定内分泌腺分泌产生，以旁分泌方式到达邻近部位发挥作用；它们在局部合成后，不进入血液循环，主要在合成部位附近发挥作用，且半衰期短暂。,包括组胺（histamine）、前列腺素（prostaglandin,PG）、白三烯（leukotriene）、5-羟色胺（5-HT）、血管活性肽类（vasoactivepeptid
2、e）：P物质（substanceP）、激肽类（kinins）、血管紧张素（angiotensin）、利尿钠肽（natriureticpeptide）、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpolypeptide,VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide,CGRP）、神经肽Y（neuropeptide Y）和内皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitricoxide，NO）和腺苷（adenosine，A）等。这类物质广泛存在体内许多组织，具有不同的结构和药理学活性。,第三节 组胺与抗组胺药,第一节 膜磷脂代谢产物类药
3、物及其拮抗药,第二节 5-羟色胺类药物及拮抗药,第五节 一氧化氮,第四节 多肽类,第六节 腺苷类,合 成,组胺（Histamine，H）,储 存,组胺+肝素/硫酸软骨素糖蛋白复合物,冻伤、烫伤、毒虫咬伤等理化刺激变应原 释放吗啡、筒箭毒碱等药物,释 放,组 胺 受 体（Histamine Receptor ）,三种亚型 H1-R H2-R H3-R,组胺受体分布及效应表,【组胺作用小结】（1）舒血管：导致局部充血水肿，严重时发生休克。（2）非血管平滑肌收缩： 多种组织的平滑肌收缩，支气管平滑肌对组胺 尤为敏感，这是引起支气管哮喘的主要机制。（3）腺体分泌增加：胃酸大量分泌，对其他消化腺、支气管
4、腺和泪腺也有较弱的作用。（4）致痒、致痛作用：组胺刺激感觉神经末梢可引起皮肤发红、瘙痒和疼痛，这是过敏反应常见的症状。,组胺,（1）头痛、颜面潮红、低血压、心动过速；（2）胃肠道反应；（3）诱发哮喘发作。 支气管哮喘、消化性溃疡禁用。,临床应用,（1）胃酸分泌实验：用于诊断真性胃酸缺乏症。（2）麻风辅助诊断：,不良反应,组胺,H2受体激动剂： 倍他唑(betazole，氨乙吡唑）、 英普咪啶（impromidine， 甲双咪胍）用于： 1.胃功能检查； 2.试用于治疗心衰,组胺受体激动药（Histamine Receptor Agonists）,H1受体激动药： 倍他司汀( betahisti
5、ne, 抗眩啶 ) 用于：1.内耳眩晕病； 2.慢性缺血性脑血管病 3.多种原因引起的头痛,H3受体激动剂：（R）-甲基组胺,组胺,组胺受体阻断药,H1受体阻断药 H1-receptor blocking drugsH2受体阻断药 H2-receptor blocking drugsH3受体阻断药 H3-receptor blocking drugs,广泛应用于临床,工具药,N,H,N,CH,2,CH,2,N,H,H,1,2,4,组胺 2-(4-咪唑)乙基胺,2,2,R,R,1,2,H1受体阻断药,H1受体阻断药,分 类,第一代/传统 1937年 - 苯海拉明、异丙嗪 氯苯那敏/扑尔敏特点：困
6、倦、耐药、作用时间短、口鼻眼干第二代/新型 80年代 阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定特点:大多长效；无嗜睡作用；对喷嚏、清涕和鼻痒 效果好；对鼻塞效果较差（咪唑斯汀例外）,H1受体阻断药,该类药物口服或注射给药均可，吸收迅速安全。口服吸收后1530min发生作用。12hr达Cmax，多数药物作用维持46hr，少数可达12hr以上。 该类药物多数是肝药酶诱导剂，不仅可以加速经肝脏代谢药物的转化，且可加速本身的代谢。 新型的第二代H1-R阻断药 不能通过血脑屏障，所以中枢作用弱； 在体内可形成活性代谢产物，所以作用维持时间长。 特非那丁代谢产物尚有活性，t1/2为45小时，作用持续1224小时以上。
7、阿司咪唑在肝脏代谢成去甲基阿司咪唑，仍具活性 ，前者t1/2约20小时，后者为10天，故数星期后才达稳态血浓。,体内过程,H1受体阻断药,1. 外周H1受体阻断作用,组胺 + H1-R,膜磷脂,IP3,DAG,Ca2+,PLA2,小血管扩张，毛细血管通透性,PKC,平滑肌收缩,H1受体阻断药对抗支气管、胃肠道平滑肌收缩对抗局部Cap扩张和通透性增加（水肿）部分对抗心血管作用,药理作用,H1受体阻断药,2. 中枢抑制作用,组胺,血脑屏障,中枢H1-R结合,觉醒反应,H1受体阻断药,3. 抗胆碱作用, 中枢：防晕、止吐作用 外周：阿托品样作用,4. 其它 局麻作用、奎尼丁样作用,H1受体阻断药,常
8、用H1受体阻断药作用的比较,+,皮肤黏膜变态反应性疾病 主要用途防晕止吐 乘车、船前30min服镇静催眠（冬眠合剂号）其它如赛庚啶、氟桂嗪 预防偏头痛,H1受体阻断药,临床应用,1、中枢抑制（第一代）：镇静、嗜睡、乏力。2、消化道反应：口干、厌食、便秘或腹泻等。3、其他反应： 粒细胞减少、溶血性贫血 致畸（美克洛嗪） 心脏毒性（阿司咪唑、特非那定） 致命性心血管不良反应(尖端扭转型室性心律失常）,不良反应,H1受体阻断药,N,H,N,CH,3,CH2,SCH,2,CH,2,NHCNHCH,3,NCN,西咪替丁,O,(CH,3,),2,NCH,2,CH,2,SCH,2,CH,2,NHCNHCH,
9、3,CHNO,2,雷尼替丁(10倍）,N,S,(H,2,N),2,C,N,CH,2,SCH,2,CH,2,CNH,2,NSO,2,NH,2,法莫替丁(30倍）,N,S,CH,2,SCH,2,CH,2,NH,2,(CH,3,),2,NH,2,C,C,CHNO,2,NHCH,3,尼扎替丁(10倍）,常用H2受体阻断药化学结构,H2受体阻断药,常用H2受体阻断药体内过程,H2受体阻断药,组胺 + H2-R,激活AC,cAMP,激活cAMP依赖的钙通道,胃酸分泌心肌收缩力 血管扩张 HSF释放,1. 抑制胃酸分泌2. 心血管系统：部分抗组胺引起的扩血管效应3. 免疫调节作用：HSF抑制免疫,药理作用,
10、H2受体阻断药,主要是减少胃酸分泌 （法雷、尼西）1、胃、十二指肠溃疡2、病理性胃酸分泌增多症：胃肠吻合口溃疡，反流性食道炎，胰腺分泌不足，应激性溃疡等3、卓艾综合症 （Zollinger-Ellison Syndrome）（消化性溃疡，极度胃酸过多，胰岛细胞瘤三联症）,临床应用,H2受体阻断药,1. 一般表现： 偶见消化道反应，头痛、头昏、皮疹、肌肉痛、 脱发等2. 中枢神经系统反应： 睡眠、焦虑、定向力障碍、幻觉3. 静滴过快减慢心率，减弱心肌收缩力4. 西米替丁有抗雄激素作用，促催乳素分泌作用5. 西米替丁为肝药酶抑制药,不良反应 少见1%-5%,H2受体阻断药,H3受体阻断药,Thioperamide 硫丙咪胺 -第一个特异性H3受体阻断药VUF9153VUF8414 均为工具药,H1受体阻断药的药理作用、临床应用及不良反应。,复习思考题,
