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1、抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论,王海学 彭 健国家食品药品监督管理局药品审评中心,抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论王海学,抗肿瘤创新药的研发现状和特点国内外新技术指导原则的介绍非临床评价技术要求的总体考虑国内抗肿瘤新药评价中的考虑要点结语,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,恶性肿瘤疾病的发病率不断上升 城市居民前十位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4 （来自卫生部2019年报告） 目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3305.
2、4/10万人，女性为39.5248.7/10万人。 男性前十位（占86）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。 女性前十位肿瘤（占82）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。 (来自第十届全国临床肿瘤学大会,2019 ),抗肿瘤创新药的研发现状和特点恶性肿瘤疾病的发病率不断上升,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,新药品种数量多、类别多 研发和上市数量仅次于抗感染药物 类别：分子靶向制剂 （如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、 EGFR、血管生成抑制剂等） 细胞毒类（如微管抑制） 免疫调节类,抗肿瘤创新药的研
3、发现状和特点新药品种数量多、类别多,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,研发和评价的特殊性 临床需求及其特殊性 药物结构、类型和作用特点 与常规药物评价技术要求的不同,抗肿瘤创新药的研发现状和特点研发和评价的特殊性,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，2019。 cde.org/zdyzNonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2019年11月,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求细胞毒类抗肿瘤药物非临床,ICH S9国内适用范围仅适用于治疗晚期或进展期癌症患者的药,ICH S
4、9国内支持临床人体首次用药的起始剂量关于临床试验起,临床方案非临床研究方案（ICH S9）非临床研究要求（国内）,国内外技术要求的一致性根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究根据临床开发阶段选择非临床试验项目长毒试验周期密切结合临床开发阶段来考虑抗肿瘤新药非临床试验更强调Case by case,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,国内外技术要求的一致性国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,非临床评价技术要求的总体考虑,临床开发方案是评价的基础（进入临床时） 同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求不同, 如 AP4 健康受试者Vs患者 每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次 单用vs 联
5、合用药,非临床评价技术要求的总体考虑临床开发方案是评价的基础（进入临,非临床评价技术要求的总体考虑,临床前研究与评价需结合临床适应症和药物特点 如 新药概况 药效学 安全性 药代/毒代 对临床试验的支持性,非临床评价技术要求的总体考虑临床前研究与评价需结合临床适应症,国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点,临床方案受试者对象用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔）不良反应监测初步疗效评价指标药代研究,国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点临床方案,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,有效性体外试验体内试验联合用药耐药株或模型作用机制研究和评价指标,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点有效性,国内抗肿瘤新
6、药具体评价中的考虑要点,安全性,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点安全性研究目标评价要点潜,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,药代、毒代 以暴露量评价有效性和安全性 基本的药代参数，及其对人体的预测,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点药代、毒代,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,几个关注问题 重视临床试验方案内容 具体考虑非临床试验方案 给药方式、给药周期 给药剂量（特别是长毒试验的高剂量设计） 研究指标设计,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几个关注问题,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,几个关键问题（续）结果分析与总体评价 试验结果的初步评价 对人体试验的支持性 潜在有效性 风险及其
7、控制 人体药代的预测（如种属相关性）,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几个关键问题（续）,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case 1 SU11248 类似物SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用于胃癌、肝癌、肺癌等。临床剂量 50 mg/天，暴露量AUC(0-24) 1929 nghr/mL 药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2 (Flk-1/KDR)、 VEGFR3 (Flt-4)、VEGFR1 (Flt-1)和血小板生长因子受体PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。体外试验： 2 - 50 nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活
8、性体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明显剂量和时效关系（2080mg/kg,每天1次或2次），具有PD/PK关系。,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case 1 SU1,抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论课件,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU11248 类似物,新药非临床试验研究与评价的技术考虑 临床定位 有效性（方案、剂量） 安全性（方案、剂量、动物） 药代特征（药代概貌）,毒性反应类型、程度、可逆性、安全范围等效下的毒性差异、等毒性下的药效差异,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU,Case2：盐酸多柔比星脂
9、质体注射剂,国外研究信息：药代,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂国外研究信息：药代t1/,组织分布,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,组织分布DOXIL（g/g）多柔比星（g/g）变化c（%,安全性： 心脏毒性：兔体试验结果显示脂质体组的心脏毒性低 其它毒性：大鼠和犬的重复给药试验中，脂质体组的毒性反应减轻。 局部毒性：与普通盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下脂质体组产生的局部刺激或损害较轻。,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,安全性：国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2
10、：盐酸,不同多柔比星脂质体制剂的非临床安全性,脂质体阿霉素PLD（PEG化）NPLDDNX粒径（nM）NA,国内脂质体制剂非临床评价的考虑,立题依据应充分 不能简单按5类或6类产品考虑，应该按照制剂学变化考虑研发的技术要求：药代药效、毒理 试验应针对药物制剂特点考虑具体研究内容，如紫杉醇脂质体 研究结果应支持后续临床实验计划,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,国内脂质体制剂非临床评价的考虑 立题依据应充分国内抗肿瘤新,结 语,新药非临床试验研究与评价 试验开始时应以临床开发为目标 试验设计应具体考虑药物特点和临床开发阶段性 试验研究结果应支持临床试验内容和
11、上市要求从临床中来，到临床中去,结 语新药非临床试验研究与评价,参考文献,1.王海学等。细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性评价的一般考虑。中国新药杂志, 2009,18(6):2.王海学等。抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点。中国临床药理学杂志。2009，25（2）：1841873.王海学等。抗肿瘤生物制品非临床评价的技术要点。中国新药杂志，2009，投稿已修回4.王海学等。单抗类生物制品非临床安全性研究和评价的考虑要点。中国新药杂志, 2009,18(3):1992015.王海学等。支持抗肿瘤新药进入临床试验的非临床评价要点及关注问题。Chin J New Drugs Clin Re
12、m.2019,7:549-5556.王海学等。抗肿瘤药物脂质体制剂的非临床评价考虑。中国新药杂志, 2019,16(4):257-259 7.王海学等。新药特殊审评程序对我国新药研发的影响。中国处方药。2009，84：44458.王海学。注重安全有效评估，权衡潜在效益风险。中国医药报。2009年4月16日，B6版。9.王海学等. 化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求. 中国执业药师，2009（5） 10.陈晓媛，王海学。抗肿瘤药物I期临床研究的考虑要点。中国临床药理学杂志。2009，25（2）：18819211.张宁，王海学。浅谈细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂的研究思路。中国新药杂志。2
13、019（21）：1805180712.王海学等。细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价的一般考虑。药品技术审评论坛。2019（4）；44244913. 王海学等。抗肿瘤生物制品非临床试验的审评要点。药品技术审评论坛。2019（4）：449455,参考文献1.王海学等。细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性评价的一,电子期刊 20191120 长期毒性试验高剂量设计的一般考虑20191120 抗肿瘤药物药效学评价中的关注问题20190524 细胞毒类抗肿瘤创新药重复给药毒性试验评价的思考与实践20190524 创新药毒代动力学研究的评价与思考20191101 ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价20191101 ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景20191019 抗肿瘤药物脂质体制剂的药理毒理研究和评价考虑20191130 ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考20190914 抗癌药物I期试验设计需关注的几个重要问题钱思源20190914 细胞毒类抗肿瘤创新药非临床安全性评价的一般考虑 20190617 关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑,电子期刊,Thank you wanghxcde.org,Thank you,
