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1、感染的现代观点与降钙素原(PCT）的临床意义,廖 晓 星中山大学附属第一医院急诊科,内 容,感染的现代观点,全球感染性疾病现状,WHO(2008,2011)的统计数据提示：感染是造成人类死亡最重要的因素约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500 万人）,每年全球死亡人数(单位: 百万),Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461,其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病每年约造成430万人死亡,急诊感染 VS 专科感染,普通感染急、危、重症感染特殊人群感染慢性疾病急性加重感染,局部感染局部感染影响全身
2、全身感染病灶不能清除的感染,急诊,专科,病原微生物的致病机制,感染对机体的影响,感染相关的SIRS,感染相关全身炎症介质反应综合症（SIRS）： 由感染诱发引起的、持续全身性炎症反应失控的临床综合征败血症（sepsis）： 指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状，也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症,炎症介质的分类与理化作用,局部防卫反应中产生多种介质,机体介质调控体系处于动态平衡,不同介质系统相互之间有着密切的联系补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密切的关系，这些炎症介质的作用也是交织在一起的 介质处于灵敏的调控和平衡
3、体系中介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态，必须经过多步骤才能被激活，转化时，限速机制控制着产生介质的生化反应的速度介质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏,不充分的机体防御反应,不能充分应激，有效的防御反应不能进行,过分的机体防御反应,过分的应激，防御体系过度反应,SIRS和CARS是两个相互关联的反应：组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS),炎症反应与免疫反应的平衡理念,SIRS与CARS平衡,SIRS与CARS是对立统一的，平衡则内环境保持稳定SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致M
4、ODSCARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS 二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果！,急性重症感染,重症感染存在以下三个方面变化：防御反应体系被激活，促炎介质、抑炎介质释放组织细胞缺血、缺氧、损伤组织器官功能受累,活性介质,脏器组织细胞缺血缺氧,脏器功能障碍,脓毒症是由感染引发的SIRS,SIRS 诊断标准 体 温 38C or 90/min 呼 吸 20min or PCO2 12,000 or 10% 非成熟粒细胞脓 毒 症 = SIRS + 感染重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能 障碍 或组织低灌注 脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液 后低血压,感染诊
5、断现状：临床诊断方法,临床症状和体征：缺乏特异性辅助检查血常规白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况胸部影像胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但费用较贵，辐射量大，不适用于危重患者微生物学检查“金标准” ，耗时长，存在较多假阴性，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,重症感染时评估指标,动态、连续地评估以下指标：感染相关证据：局部及全身感染征象、病原学；感染所引起的器官功能改变：呼吸、循环、泌尿、
6、消化、血液等；临床检测指标：白细胞及分类、CRP、PCT、乳酸等；影像学评估资料：感染部位相应的征象等理想状态：获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物,感染诊断现状： “理想”的生物标记物最好能满足以下要求,PCT具有以上特点，因而应用于临床受到关注,重症感染临床评估、诊断的标志物,理想的标志物应具备以下条件检测简便检测快速，成本低高特异性和敏感性反映疾病严重程度早期准确诊断反映预后和疗效,寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义,与感染相关的标志物：急性期反应物及其蛋白标记物：CRP，PCT，SAA，sTREM促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子：IL-6，IL-8，IL-10，TGF-1白细胞
7、分化抗原：CD64其他：pro-ANP，pro-VNP，pro-ADM，皮质醇,多数生物标志物半衰期短，费用昂贵CRP和PCT是目前临床最常用的两种,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,降钙素原（PCT）相关知识,PCT发现历史,1983年,1993年,1994年,在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现PCT，首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来,首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系,在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究,79名疑似感染儿童无感染：PCT0.1
8、ng/ml重度感染：PCT 656 ng/ml无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降,首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来,Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-8,1994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化,快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时可以快速反映治疗效果,Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab.
9、1994;79(6):1605-8,PCT临床感染诊断与管理应用3阶段,新诊断技术一线临床应用的转化医学模式,PCT的生物学特点,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,PCT的生物学特点,快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值峰值最高可达1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs几乎不受肾功能状态影响,正常情况下，是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低， 0.05ng/ml。当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环,在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,CT -mRNA,CT
10、 -mRNA 降钙素-mRNA,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放CT-mRNA，PCT是CT的前体形式之一，CT-mRNA表达增加使得PCT表达量增加并释放入血,Mller B. et al., JCEM 2001,PCT 的血液动力学,快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态的影响,小时,天数,PCT(mg/ml),不动杆菌-脓毒症/播散性血管内凝血,PCT:感染和脓毒症的标记蛋白,外周血常规与感染
11、相关指标,外周血-血小板内容物浓度,血小板内容物浓度(MPC, mean platelet component concentration)是血小板密度参数，血小板活化时降低研究发现，严重脓毒症患者的MPC显著低于一般脓毒症患者；可能的机制为大量炎症介质激活血小板，使血小板活化，出现脱颗粒现象，血小板内凝血颗粒相继释放，血小板内容物浓度降低在脓毒症早期，MPC较PC值降低得更快，灵敏度更高,gura D，et alJ Vet Intern Med. 2007, 21(5)：1076-1082,C反应蛋白(CRP),细菌感染所致脓毒症中，CRP在发病4小时内明显升高，以CRP50 mg/L为界值
12、诊断脓毒症的敏感性为99，而在病毒感染中CRP升高不明显其他非感染性疾病如自身免疫病、创伤、大手术后、恶性肿瘤等亦可致CRP水平明显升高，脓毒症患者的CRP浓度(12-159 mgL)与非感染所致SIRS患者的CRP浓度(13119 mgL)两者有明显重叠，相关的ROC曲线分析显示，CRP对于脓毒症诊断的特异性不高目前尚不能将CRP的变化作为诊断脓毒症并判断是否使用或终止使用抗生素的依据受糖皮质激素影响大,细胞因子-IL-6、IL-8,研究显示，脓毒症病人血中IL-6、IL-8浓度水平明显增高，且增高幅度与脓毒症严重程度、脓毒性休克发生率和不良预后相关Gaini等研究表明，IL-6界值(cut
13、-off)在25 ng/L(25pg/ml)时，对脓毒症有最好的诊断价值，敏感性为81.1%，特异性为78.9%有研究将脓毒症患者和非感染的对照组进行分析，结果显示IL-8升高对于脓毒症的诊断敏感度为92，特异度为70 对脓毒症预后的评估及严重程度判断方面有应用价值,1、Tschoeke SK, et al. Crit Care Med，2006, 34:1225-1233 2、Gaini S, et al. Crit Care, 2006，10(2)：R53,细胞因子-IL-17,主要由外周活化的CD4+记忆性T细胞亚群和CD8+记忆性T细胞中的CD45RO+亚群受刺激后分泌在炎症反应中对白
14、细胞的迁移和活化发挥重要作用 有研究发现，在脓毒症所致的急性肺损伤(ALI)中，血清IL-17水平明显升高，其水平高低与肺组织病理损害呈正相关(r=0.937，P0.0001)，其关联程度甚至较1L-6还要密切作为脓毒症诊断及病情评估的前景值得期待,细胞因子-其他,其他的一些细胞因子如IL-1、IL-7、IL-10、IL-13、INF-、和TNF-在脓毒症患者体内也明显升高，其浓度升高水平与脓毒症严重程度及并发脏器功能不全的概率相关其中，MCP-1是脓毒症预后水平的独立预测因子，其与IL-8对第28天死亡率的预测价值较高,ADM and Pro-ADM,肾上腺髓质素（adrenomedulli
15、n， ADM ）是1993年发现的一种具强效血管扩张作用的肽类激素，近年来研究表明其在感染时参与免疫调节并与感染的程度有较好的相关性。其基因同时编码生成另外三种皆具显著生物学活性的多肽片段 血浆肾上腺髓质素前体 （Pro-adrenomedullin ，Pro-ADM）是其中较稳定的一个多肽片段Pro-ADM在重症肺炎病情严重程度及预后判断方面有明确的指导作用,Pro-ADM to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia Mirjam Christ Crain, Critical Care 2006, 10: R
16、96.,精氨酸升压素（Arginine Vasopressin,AVP）,下丘脑分泌的独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感-肾上腺素系统之外,而对心血管系统有重要作用的神经内分泌多肽它在重症感染时升高的机制现尚未明确，但研究认为其与感染严重程度相关,1-3-D葡聚糖抗原检测试验（ G试验）,G试验是利用鲎的G凝血因子可被葡聚糖激活形成凝固蛋白的原理，从而以浊度定量的方法测出血浆中葡聚糖浓度通常葡聚糖20pg/ml时，可诊断深部真菌感染，且浓度越高，常示感染越重应用于早期诊断除结合菌（毛霉等）、隐球菌以外的深部真菌感染，包括念珠菌、曲霉等其敏感性与特异性约为6090,G试验的假阳性,使用纤维
17、素膜进行血透，标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料；静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；链球菌血症；操作者处理标本时存在污染。使用多糖类抗癌药物、放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液等,半乳甘露聚糖抗原检测试验 GM试验,半乳甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的一种多糖抗原GM能较特异区分IPA与白色念珠菌、毛霉菌和普通细菌肺部感染研究表明，GM释放量与菌量成正比，能反映感染程度连续检测GM可作为治疗疗效的监测GM对于IPA诊断的敏感性和特异性分别为79%和88%，在造血干细胞移植患者中的诊断敏感性高,GM实验,假阳性：使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他
18、唑巴坦；新生儿和儿童；血液透析；自身免疫性肝炎等；食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等假阴性：释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除；以前使用了抗真菌药物；病情不严重；非粒细胞缺乏的患者,凝溶胶蛋白,广泛存在于细胞质和血浆中。在脓毒症时它能够结合血中的炎症因子如脂多糖并分离与清除血中游离的促炎因子如丝状肌动蛋白脓毒症：血浆凝溶胶蛋白显著下降当血浆凝溶胶蛋白水平低于61mgL时，ICU住院时间、机械通气时间延长及院内死亡率增加，而随着脓毒症的好转，血凝溶胶蛋白水平也会明显回升,新蝶呤,neoptrin是体内三磷酸鸟苷代谢衍生的低分子量蝶啶类化合物，由单核-
19、巨噬细胞经激活的T细胞释放的IFN-刺激而产生，是反映“淋巴细胞-巨噬细胞轴”介导的细胞免疫状态的标志物研究表明在诊断感染性疾病中， Np在发病第1天敏感性与特异性达到与PCT相近的水平，分别为62.7、78.3革兰阴性杆菌引起的脓毒症到脓毒性休克患者中，Np浓度进行性升高，血中Np含量与MODS积分呈高度正相关；相似地，在布氏杆菌感染患者中发现，病程较长、症状较重及对治疗反应不佳的患者Np水平都明显升高,新蝶呤,Np浓度在HIV感染早期其他生物学标记尚正常时已有升高，故合并免疫功能异常脓毒症患者Np升高时应及时明确是否存在HIV感染Np对脓毒症病情评估有一定的提示作用，以血清Np超过40mm
20、olL作为诊断MODS界值，敏感性和特异性为96和73不能用于鉴别细菌或是病毒感染；NP与病毒感染的发生和进展关系更为密切,1、Ruokonen E，et alActa Anaesthesiol Seand. 2002. 46(4)：398-404 2、Akbulut H，et alJ Infect，2005, 51：281-286,心肌相关标志物,脓毒症可以通过多种机制造成明显的心肌损伤和功能障碍据统计，50严重脓毒症和脓毒症休克患者存在左心室收缩功能障碍，44%脓毒症患者超声心动图显示存在舒张功能障碍心肌相关标志物可间接反映脓毒症的发生和发展进程 BNP/NT-proBNP 肌钙蛋白T/I
21、(cTnT/I),相关诊断标准,Sepsis 脓毒症,SIRS 全身炎症反应综合症,1.严重脓毒症 2.脓毒症+器官功能不全.,Septic Shock 感染性休克,体温: 38C or 90/min; 呼吸频率 20min,或过度通气 (CO2 12,000 or 10% 未成熟中性粒细胞,SIRS+感染,严重脓毒症+补液不能纠正的低血压,如何把脓毒症从SIRS中鉴别出来？,SIRS 的发病率: 所有住院病人 33% ICU - 50% 外科 ICU - 80%,C Brun-Buisson, Int. Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74,诊断不明确！,SIR
22、S or 脓毒症？,PCT 是诊断脓毒症的重要参数,相比其它参数，PCT的诊断灵敏度和特异性最高,PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症准确率,把PCT加入诊断标准后，诊断正确率从0.77提高到0.94,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,敏感度,特异性,诊断标准中有PCT诊断正确率：0.94诊断标准中没有PCT诊断正确率：0.77,PCT值与感染/脓毒症的严重度相关,诊断 监测 预后,健康 局部感染 系统性感染 严重脓毒症 感染性休克 (脓毒症),7% SIRS 全身炎症反应综合症,16% Sepsis脓毒症,20% Severe Sepsis
23、*严重脓毒症,46% Septic Shock*感染性休克,Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995),不同阶段的死亡率:,*器官功能不全,死亡率随病情严重程度加重而上升,器官功能不全,PCT浓度与疾病严重程度呈正相关,脓毒症,器官功能不全,PCT-反映脓毒症患者预后,Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402,脓毒症,脓毒症患者PCT初始浓度 1ng/mlPCT浓度快速下降 1 ng/ml 预后较好,脓毒症患者PCT初始浓度100ng/ml无变化或下降缓慢， 不能降至 1ng/ml以下预
24、后较差,不会升高或短暂升高 1ng/ml,SIRS,PCT在脓毒症诊断中的意义,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或极有可能升级为败血性休克,PCT .,是鉴别SIRS和脓毒症最好的指标，灵敏度高达64-94 % 同时具有最高的 特异性 58-91 %. 是脓毒症的分级诊断标准之一在评判疾病严重程度，预后和治疗监测中，比其他参数更好,PCT:监测和指导抗生素临床使用,问题,降钙素原临界值*,临床解释,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,临床推论,住院时情况80岁男性;昏迷体温: 38.6 C血压90/55; P 113; WBC 4k肺部罗音,准确的脓毒症诊断对于抗生素的使用非常重要,监测PCT浓
25、度变化可提供患者预后信息,在ICU的第三天仍然使用插管体温低热需要血管升压剂,问题,降钙素原浓度,临床解释,临床诊断,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,Stber ISICEM 2001,PCT能及时反映抗生素是否有效,欧洲呼吸道感染抗生素处方量（/1000人/天）,呼吸道感染治疗的70%处方为抗生素，而大部分实际是病毒感染 研究*显示，使用PCT监测后，抗生素用量减少50%，而结果相同,PCT 帮助减少非必要的抗生素处方,* Lancet 2004;363 (9409): 6
26、00-7. BDN no. 756,PCT可帮助缩短抗生素疗程,在结果相同的情况下，疗程缩短 从13天到6天,PCT-指导抗生素的合理使用,1、Christ-Crain M, et al. Lancet 2004, 363(9409): 600-6072、Christ-Crain M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,抗生素治疗的天数,PCT指南推荐,指南推荐,重症成人患者新发发热指南Guideline for evaluation of new fever in critically ill adult (update 2008),使用PCT用于
27、“鉴别感染是否发热/脓毒症的原因”PCT水平在起病后23小时内升高0.5ng/ml，且较高值连续升高达到全身炎症反应综合症（0.62.0 ng/ml）、重症脓毒症（210 ng/ml）、感染型休克（10 ng/ml）的相应检测值范围推荐使用生物标记物来判定发热的原因：血清PCT水平与内毒素活性检测可以用作鉴别感染是否发热或脓毒症表现的一种辅助诊断工具（2级推荐）,美国,婴儿与儿童社区获得性肺炎管理指南Guideline for management of CAP in infants and children,较低的PCT水平可能有助于将病毒性肺炎从细菌性肺炎中鉴别出来需要住院治疗的患者在入院
28、时可以进行急性期反应标志物的基线测量，CRP或PCT下降与临床症状的改善相关，因此有可能作为疾病决策的目标措施可用于支持对于治疗反应的临床结果,美国,急性细菌性脑膜炎临床指南Practical guidelines for acute bacterial meningitis,H1N1流感指南Guidelines for H1N1 epidemics,血清PCT检测：浓度0.5 ng/ml在细菌性脑膜炎是十分罕见的,在季节性流感流行时：对于疑似流感患者，即使是有合并症的患者，不主张使用全身抗生素治疗；在这种情况下，可以通过检测CRP或PCT指导抗生素治疗对免疫力正常的成人下呼吸道感染的治疗的支
29、持（2006.3.15）对于急性肺炎患者：PCT：对于急性肺炎，PCT升高支持细菌感染为病因的诊断，相反，在第2天检测出较低的CRP和PCT水平提示没有细菌感染,法国,成人下呼吸道感染欧洲指南European guidelines for adult LRTI (2011),生物标志物首次纳入此指南。指南推荐PCT可以用于：指导停用抗生素 “对于治疗有反应的患者，抗生素疗程一般不应超过8天，生物标志物，尤其是PCT，可以指导缩短治疗疗程”社区获得性肺炎的风险评估 “生物标志物（如CRP或PCT）可以显著改善病情严重程度的评估”“作为一个选择性或额外的评估肺炎严重程度的指标”“可以改善仅基于临床
30、参数的病情预测”“CPR和PCT是目前最好的，可以作为额外的病情严重程度评估的工具，此证据仍然有限”评估对于治疗的反应：对于慢性阻塞型肺疾病急性加重的患者PCT可以帮助检出需要抗生素治疗的加重患者,欧洲,下呼吸道感染指南（特别针对社区获得性肺炎和慢性阻塞性肺炎）Guidelines for LRTI (specifically CAP and COPD),AECOPD: 如果已经检测出血清PCT值，并且0.1 ng/ml，则没有必要进行抗生素治疗可以识别那些不能从抗生素治疗中获益的低风险患者CAP：血清PCT值0.1 ng/ml，停止抗生素治疗；PCT水平升高与预后不良相关推荐在住院后35天检
31、测炎症指标（CRP或PCT）炎症指标水平的降低提示病情恢复良好。如果炎症指标水平不降低，应考虑治疗失败或出现继发感染，然而在使用CRP作为检测指标是，考虑到CRP的代谢动力学较慢，半衰期较长，同时参考临床表现的变化是很重要的（推荐级别A）,德国,sCAP：对这些患者作预后和治疗决策评估的时候，尤其应该考虑检测PCT水平住院第1天PCT水平上升一级住院第1天到第3天水平不下降，可与不良的预后相关。如果PCT水平不降低，那么应该考虑治疗失败或继发二重感染0、4、6、8天连续检测血清PCT水平，如果PCT值0.1 ng/ml且与临床结果一致，支持停止抗生素治疗治疗失败指标：第3天连续检测PCT水平，
32、PCT水平与死亡率增高相关，水平降低与良好预后相关,下呼吸道指南感染（特别针对社区获得性肺炎和慢性阻塞性肺炎）Guidelines for LRTI (specifically CAP and COPD),德国,PCT以成为目前许多医院的常规诊查项目，经过10余年的临床经验和超过1500份文献资料，PCT的诊断意义和临床应用已经得到了综合的评价 Dr.Michael Meisner 降钙素原-生化与临床诊断作者,PCT目前已经成为临床全身性细菌感染诊治过程中必不可少的检测项目之一，与传统的指标如WBC、ESR、CRP、细菌培养等比较，具有更高的灵敏度和特异性在鉴别脓毒症和SIRS方面，PCT是最有用的实验室指标之一除诊断外，PCT能用于监测抗生素治疗效果 钟南山 院士,
