免疫治疗超进展探索课件.pptx

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1、免疫治疗超进展探索,1,肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况,超进展的预测因素和判定标准,超进展存在的争议,第2页,肿瘤免疫治疗与超进展,免疫治疗中超进展的发生概况,超进展的预测因素和判定标准,展存在的争议,肿瘤免疫治疗相关研究日益增加,PD-1/PDL1抑制剂相关临床研究发展概况,Trial start year 2009,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,2017,Clinical phase Phase 4 Phase 3 Phase 2 Phase 1/2 Phase 1,PD-1/PDL1抑制剂相关临床研究的数量日益增多，近五年发展迅速,

2、Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):84-91.,第4页,肿瘤的免疫治疗已进入2.0时代，治疗方案更加多,抗PD1 /PD- L1联合治疗的研究分布:1 .与抗CTLA4药物联合：2512 .与化疗联合：1703 .与放疗联合：644.与抗VEGFA药物联合：435 .与放化疗联合：42,第5页,但目前对免疫检查点抑制剂的治疗反应仍缺乏了解;,Checkpoint blockade,肿瘤员荷 升高,Tumor shrinkage,假性进展,第6页,什么是超进展(HPD) ?,2 wk,2 wk,在开始治疗前的6周内 进行的扫描,治疗前进彳谡像学 扫描,治疗开始后进行的 扫描

3、,治疗前,免疫检查点阻断,超进展的定义没有完全统一，应用较多的为1：治疗后第一次CT成像即判断为疾病进展(PD),且|中瘤增长率(TGR)超过50%每月其他定炫包括2 :至治疗失败时间少于两个月；与免疫治疗前成像相比肿瘤负荷増加超过50%;进展速率呈两倍或更高的増加,20-)Mww埋ft,仁爱诚信创新思勤共赢,第7页,仁爱诚信创新思勤共赢,肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准,展存在的争议,第8页,免疫治疗后发生超进展的主要报道,目前，免疫治疗后超进展的报道主要为回顾性分析，HPD发生率6%.29%。,仁爱诚信创新思勤共赢,第9页,顾性分析1： 9%患者出现

4、HPD,500 -400 -300 -200 -100 -,-100 -, HPDS12) a POnon-tfOt/37),INCREASE in TGR EXP. vs. REF.,DECREASE In TGR EXP. vs. REF.,-100,100,200,300,400,500,Clin Cancer Res. 2017; 23(8):1920,-法国的一项回顾性研究分析了Gustave Russy肿瘤中心PD-1/PD-L1抑制剂治疗实体瘤的I 期临床研究连续入组的218例患者。. 31例患者有临床意义且TGR可测量的患者中，24%的患者首次评估出现进展，HPD （TGR跑2

5、倍）的患者占9% （12例）。,仁爱诚信创新思勤共赢,第10页,发生HPD的患者OS更短,35,Months,与非HPD的PD患者相比，HPD患者预后更差，OS更短（4.6月vs 7.6月）, 但是由于样本量较小，差异没有统计学意义（P=0.19）,MS 一73JO3,仁爱诚信创新思勤共赢,第11页,JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-1552,顾性分析2：免疫治疗与化疗HPD发生率比较,NSCLC中一项回顾性分析显示，免疫治疗较化疗引起更高的HPD发生率,免疫治疗队列HPD发生率：13.8% (N=406),化疗队列HPD发生率：5.1% (N=59),al

6、unloA JOF31 u- MuelnuolFQeaJl u。,次.OEaEnloA J0F51 u 一 ewelota 与el uo,仁爱诚信创新思勤共赢,第12页,8,单纯PD 18HPD 3,单纯PD 138,HPD 23,JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-1552,免疫治疗患者发生HPD影响OS获益,免疫治疗队列的患者发生HPD,较化疗队列发生HPD的患者OS较差,免疫治疗队列：发生HPD患者与非HPD的PD患者相比, OS较差（3.4月 vs 6.2月，p=0.003）,侦队列：发生HPD患者与单纯PD患者OS相近 （4.5月 vs 3.9月，p

7、=0.60）, WAsns 亏右0,仁爱诚信创新思勤共赢,第13页,回顾性分析3：免疫治疗早期研究中HPD发生率7溫巌,-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14,4, TGR ratio SD -PR PD 个 TGRratio,Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.,澳洲的一项回顾性研究分析了免疫治疗在实体瘤中的早期研究(early phase study)。 结果显示，HPD发生率7% (12/182) , HPD占PD患者的14%。,仁爱诚信创新思勤共赢,第14页,mPFS,HPD,1.6 m,非HP

8、D,2.8 m,HR 3.7; 95% Cl2.0-7.1; p0.001,HPD仅影响PFS,对OS无显著影响,HPD的患者PFS显著劣于非HPD的患者, 但两者OS无显著差异,Nat riskHPD 12Non-HPD 170,Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.,Natnsk HPD 12NovHPD170,a)0 9。,s 00,Co-Eoaova,BA-AJns =gA0,仁爱诚信创新思勤共赢,第15页,W肝细胞癌中使用免疫检查点发生超进展的病例,近期一篇文献报道了6例使用免疫检查点抑制剂治疗后发生超进展的肝细胞癌患者(TGR2)

9、,HBV: Hepatitis B virus; NASH: Non-alcobolic steatohepatitis; TACE: Transarterial chemoembolization; TARE: Transarterial radioembolizatioo; TGRrao： Tumor growth rate ratio.,患者1的肿瘤影像 计算得TGR=3.2,Immunotherapy. 2019 Feb; 11(3):167-175.,仁爱诚信创新思勤共赢,第16页,免疫检查点相关超进展的可能机制,致痍通路激活,T-cell,非肿瘤细胞表达PDL1,POL1,Canc

10、er cell,异常炎症,NeutrophJ,TmOccII,ANGPT2,macrophage,PD-L1,IL-10R,PD-1/PD-L1 blockade,PD-1/PD- L1 通路的阻断,Tumour* f infiltrating DC,usted CDS* Tcell,叩（AG3,a Treg上调， 抑制的肿瘤微环境,Active CD* TceU,Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):748-762,仁爱诚信创新思勤共赢,第17页,3-6 months,Chemotherapy,Anti-PD-1 or anti-PD-Ll,Subgrou

11、p of patients with a possible deleterious effect,Months是快速进展中的患者没有充分的时间获得对免疫治疗的响应？还是免疫治疗弓I起的疾病超进展?,Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):748-762,免疫治疗研究中的交叉生存曲线提示治疗反应差,在一些免疫检查点抑制剂对比化疗药物的III期临床研究中，免疫治疗组在试验早期（开始治疗后的3.6 个月）的生存率低于化疗组的患者，会出现生存曲线交叉的现象。,00,OOOOOOOOO98765432 1衮)Ezns,仁爱诚信创新思勤共赢,第18页,1,2,eg诚信创新

12、魂共赢,肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准超进展g勺争议,第19页,超进展(HPD)发生的预测因素,MDM2家族扩增,肿瘤细胞存活 増殖 肿瘤进展,1. International Immunopharmacology 58 (2018) 125-1352. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-15523. Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.,仁爱诚信创新思勤共赢,第20页,年龄更长是发生HPD的危险因素,-法国的一项对PD1/PDL1抑制剂治疗实体瘤的I期临床研究的

13、回顾性分析显示，年龄更长是 发生HPD的危险因素。,Abbreviations: CRP, C-reactive protein; LDH, lactate dehydrogenase.,与未发生HPD的患者相比，HPD患者年龄更长(65.5 vs 55),Clin Cancer Res; 23(8):1920,仁爱诚信创新思勤共赢,第21页,基线转移灶2是HPD发生风险因素,一项NSCLC中的回顾性分析显示丄基线转移灶2与HPD的发生有统计学相关性,JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-1552,仁爱诚信创新思勤共赢,第22页,性别是发生HPD的预测因素,澳洲

14、的一项分析了免疫治疗在实体瘤中的早期研究的回顾性研究中：相关性分析显示，性是发生HPD的预测因素，女性患者HPD发生率显著高于男性患者。 HPD患者(8%)与非HPD患者(21%)的临床显著不良事件(CSAE)发生率无显著差异(P =0.47)。,Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.,仁爱诚信创新思勤共赢,第23页,基因型与HPD发生的相关性,HPD定义：至治疗失败时间TTF与免疫治疗前比月中瘤负荷増加50%A进展速率増加2倍-6例有MDM2/MDM4扩増的患者均观察至UTTF 4 例 HPD-10例EGFR突变的患者TTF均 2 例 HP

15、D-5例DNMT3A改变的患者中有4例TTF 1 例HPD,研究结果显示了HPD发生与基因型有相关性，MDM2/MDM4扩増和EGFR突变，DNMT3A23(15) 4242,一项研究纳入155例接受PD1/PDL1/CTLA4抑制剂治疗的IV期肿瘤患者，考察了基因标志物与免疫 治疗发 展的相关性。,4例HPD的MDM2/MDM4扩増的患者肿瘤生长变化曲线,00OOOOOOOOOO6 5 4 3 2 1BUaeuJ 一 Ee06ueM。*,仁爱诚信创新思勤共赢,第24页,仁爱诚信创新思勤共赢,第25页,现有肿瘤影像学评价标准难以评价超进展,Confirmation of PD,New lesi

16、ons,无需,PD,至少4周后,计入总惜只,计入总棒,4-8周，至少4周后,至少4周后,计入总阁只,目前的肿瘤影像学评价标准可以较好的评价,疾病缓解“和“假性进展，但难以判定超进展。,所有病 灶消失,所有病 灶消失,所有病 灶消失,所有病 灶消失,所有病 灶消失,蝕病*坨和 最小值増加225%,飾曲土*之和 最小加220%,諏病灶*之和 最小值増加20%,比基线30%,Ann Oncol. 2019 Mar 1;30 385-396,比基线30%,比基线 减少 50%,艮是CR 也不是PD,比基线 减少 30%,总靶病灶之和 最小值増加220%,蝕病灶*之和 最小加220%,4-12周，至少4

17、周 后,既不是CR 也不是PD,既不是CR 也不是PD,既不是CR 也不是PD,既不是CR 也不是PD,iUPD;不计入总 体积，如果确 颇瑚iCPD,比基线30%,rRC (69) Bi-dimensional5mm x 5mm15 lesions in total 5 per organ,CR I I PR I I sd,imRECIST (72)Unl-dimtn$lonil210mm5 lesions In totaL 2 per organ,iRECIST(71)Unl-dimensionallOnvn5 lesions In total, 2 perorgan,IrRECIST 7

18、0 |Unl-dlmenslonal |10mmS lesions In total, 2 per organ,RECIST1.1 (30 UnMimensIonal 10mm5 lesions In total* 2 per oran,仁爱诚信创新思勤共赢,第26页,加入肿瘤动力学(TGR)计算，鉴定超进展,线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式,Weeks,iUPDb iRECIS,Baseline evaluation,Second evaluation,Baseline RECIST 1.1 value,iCPD by iRECIST TGR2TGR1,First evaluation

19、,TGR1,TCR2,二线或多线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式,Baseline,First,Previous,-目前的肿瘤评价标准未将治疗前数据 整合到肿瘤动力学计算中，不能在早 期阶段监测到过度进展的患者-对于治疗初期或8周以内的患者不能 很好地鉴别超进展、真进展、 假性进展,治疗前影像评估和治疗前后进行TGR估算有助于在首次评估时识别HPD的患者影像学软件中通常没有TGR计算公 式，常规临床实践进行肿瘤动力学及 TGR计算面临挑战,Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):748-762,仁爱诚信创新思勤共赢,第27页,1,eg诚信创新魂共赢,肿瘤免疫

20、治疗与超进展,免疫治疗中超进展的发生概况,超进展的预测因素和判定标准,超进展存在的争议,仁爱诚信创新思勤共赢,第29页,MDM2/MDM4扩增患者并未发生HPD,t ,Chr 11 12 13,MDM2 CN 18,MDM2 CN 6,MDM2 CN 27,MDM4 CN 6,Chr 11,13,J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):633, 8例发现有MDM2/MDM4扩増的患者：其中一持久获益，5例PFS2个月，例出现快速进展 MDM2/MDM4扩増的患者PFS与彫人君術比无显著差异(HR, 1.4; P=0.44),11 12 13,12 13,发表在J Clin

21、 Oncol的一项研究考察了晚期NSCLC使用免疫检查点抑制剂治疗时，不同的,分子标志物对免疫治疗於啲影响。,MDM2CN 11,MDM2 CN 50,MDM2 CN 14,MDM4 CN 3,3 2 1 O-1-2-3OQecc601,仁爱诚信创新思勤共赢,第30页,OAK研究数据：免疫治疗快速进展发生率与化疗*,Atezo单抗组及多西他赛组出现FP的例数相近(分别为44和41例)，比例均为10%,LCH, lactate dehydrogenase N/A, not applicable; PD, progressive disease; SLQ sum of longest diamet

22、ers. NCT02008227 aPer electronic case report form.,*快速进展(Fast Progression, FD)是疾病早期出现迅速进展/过早死亡的情况，为超进展现象的评估方法; 此研究中FD定义为患者自入组治疗6周内出现50%的病灶直径总和(SLD)増大。,J Thorac Oncol. 2018 Dec;13(12):1906-1918,仁爱诚信创新思勤共赢,第31页,18-moOS 42%,12-moOS 70%,Atezo单抗组有332例患者出现PD, 168例（51%）患者PD后 继续Atezo单抗治疗；94例患者接受非研究方案治疗；70例未

23、 再接受治疗。Atezo单抗组患者PD后继续接受Atezo单抗治疗生存获益更多。,Time Since First Reported PD (months),-65 64 -102 90,多西他寒组有290例患者出现PD, 167例（58%）患者接受非 研究方案治疗，其中65例（22%）接受免疫治疗;123例（42%） 未再接受治疗。多西他赛组患者PD后接受免疫治疗生存获益更多。,两组患者PD后继续免疫治疗均能取得更好的生存获益J Thorac Oncol. 2018 Dec;13（12）:1906-1918,瓦 AK研究数据分析:,PD后继续免疫治疗仍可获,Atezo单抗组患者PD后的生存曲线,多西他寒组患者PD后的生存曲线,1O08060320D,()Mlli廿augad,仁爱诚信创新思勤共赢,第32页,关于超进展的争议,Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):748-762,仁爱诚信创新思勤共赢,第33页,总结,Q 肿瘤免疫治疗发展迅速，但非典型治疗反应仍有待探索I免疫治疗超进展的引起关注，回顾性报道发生率6%.29%, y 部分研究显示超进展与不良预后相关 超进展相关风险因素多样，暂无明确的标志物和权威的判 : 定标准关于超进展现象是否为免疫治疗特有仍存在争议,仁爱诚信创新思勤共赢,第34页,谢谢!,仁爱诚信创新思勤共赢,第35页,