人类染色体病培训课件.ppt

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1、人类染色体病,人类染色体病,染色体异常,染色体病的发生率,常染色体病,性染色病,2,人类染色体病,染色体异常染色体病的发生率常染色体病性染色病content2,染色体异常是指细胞中发生的染色体非正常改变，有人又称之为染色体畸变。体细胞生殖细胞常染色体性染色体,3,人类染色体病,染色体异常是指细胞中发生的染色体非正常改变，有人又称之为染色,类 型,染色体数目异常结构改变（或结构畸变）,4,人类染色体病,类 型染色体数目异常4人类染色体病,诱 因,5,人类染色体病,诱 因外在因素生活环境内在因素化学因素物理因素生物因素生育年,外在因素化学因素,1、药物 2、农药 3、工业毒物 4、食品添加剂,6,

2、人类染色体病,外在因素化学因素 1、药物6人类染色体病,外在因素物理因素,大部分射线剂量较小，对人类产生的影响不大。但大剂量的电离辐射对人体有一定的损害，可导致细胞染色体严重畸变，严重者可导致死亡。,7,人类染色体病,外在因素物理因素大部分射线剂量较小，对人类产生的影响不大,外在因素生物因素,生物毒素 -引起宿主细胞染色体畸变病毒-影响DNA代谢,显微镜下的棒曲霉素,8,人类染色体病,外在因素生物因素生物毒素显微镜下的棒曲霉素8人类染色体病,内在因素母亲生育年龄,在高龄孕妇生育的子女中，发生非整倍体异常患儿的频率随母亲生育年龄的增大而增大因为生殖细胞在母亲体内停留的时间越长，受到各种因素影响的

3、机会越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而导致后代染色体数目异常。此内在因素受外在环境因素的影响较大。,9,人类染色体病,内在因素母亲生育年龄在高龄孕妇生育的子女中，发生非整倍体,内在因素遗传因素,遗传因素主要体现在家族性染色体不平衡综合征的家系。,10,人类染色体病,内在因素遗传因素遗传因素主要体现在家族性染色体不平衡综合,染色体数目异常,染色体组（chromosome set）是指单倍体所含有的一整套染色体。人类染色体组就是指正常生殖细胞（精子或卵子）中含有的23条染色体。人的体细胞是由精、卵结合后的受精卵经卵裂发育而来，故正常人的体细胞含有两套染色体组，即46条染色体，称为

4、二倍体（diploid，2n=46）。,11,人类染色体病,染色体数目异常染色体组（chromosome set）是指单,以二倍体为标准，如果体细胞中的染色体数目不是二倍体，即非46条，称为染色体数目异常。染色体数目异常包括整倍体异常和非整倍体异常。,染色体数目异常,12,人类染色体病,以二倍体为标准，如果体细胞中的染色体数目不是二倍体，即非46,整倍体异常,整倍体（euploid）异常是在二倍体基础上，体细胞中染色体数目以整个染色体组为单位的增多或减少。,13,人类染色体病,整倍体异常整倍体（euploid）异常是在二倍体基础上，体细,体细胞中有三个染色体组。核型：69, XXX；69, X

5、XY；69, XYY及二倍体三倍体嵌合体。主要症状：智力低下，身体发育障碍、畸形，在男性常会合并有尿道下裂、分叉阴囊等性别模糊的外生殖器。,整倍体异常三倍体,14,人类染色体病,体细胞中有三个染色体组。整倍体异常三倍体14人类染色体病,在流产胎儿中三倍体较常见易于流产的原因是胎儿在胚胎发育过程的有丝分裂中，往往形成三极纺锤体，使染色体在分裂中期、后期的分布和分配发生紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，严重干扰了胚胎的正常发育而致自发流产。,15,人类染色体病,在流产胎儿中三倍体较常见15人类染色体病,产生原因双雄受精双雌受精,16,人类染色体病,产生原因16人类染色体病,体细胞中有4个染色体

6、组。可见于流产胎儿主要表现：有严重的智力低下，生长发育迟缓、小头、前额窄，囟门早闭；眼距宽，鼻根平，耳位低，牙齿发育不良；伴有指、趾畸形及马蹄内翻足等畸形等。,整倍体异常四倍体,17,人类染色体病,体细胞中有4个染色体组。整倍体异常四倍体17人类染色体病,产生原因有核内复制（endoreduplication）核内有丝分裂（endomitosis）,18,人类染色体病,产生原因18人类染色体病,核内复制,核内复制：在细胞分裂时，染色体复制两次，细胞分裂一次。间期细胞中染色体复制两次，导致每条染色体包含有四条染色单体，经分裂期的中、后、末，形成了二个含四倍体的子细胞。,19,人类染色体病,核内复

7、制核内复制：在细胞分裂时，染色体复制两次，细胞分裂一次,核内有丝分裂,核内有丝分裂：是指在细胞分裂时，染色体复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体形成，细胞分裂不能进入后期、末期，也未发生胞质分裂，结果细胞内含有四个染色体组，成为四倍体。,20,人类染色体病,核内有丝分裂核内有丝分裂：是指在细胞分裂时，染色体复制一次，,非整倍体异常,体细胞中染色体数目不是二倍体46条，而是在二倍体46条的基础上增加或减少一条或几条染色体，称为非整倍体（aneuploid）。亚二倍体（hypodiploid） 超二倍体（hyperdiploid）,21,人类染色体病,非整倍体异常体细胞中染色体

8、数目不是二倍体46条，而是在二倍体,亚二倍体,亚二倍体（hypodiploid） 比二倍体46条少一条或几条染色体。如果只缺失一条染色体，即45条，某对同源染色体只剩一条，称为单体型（monosomy）。临床上活产婴儿常染色体单体型病例几乎没有比较常见的是性染色体的单体型45，X0（Turner综合征）,22,人类染色体病,亚二倍体亚二倍体（hypodiploid） 比二倍体46条,超二倍体,超二倍体（hyperdiploid）比二倍体46条多一条或几条染色体。常染色体三体型：17号除外；如47，XY，+21性染色体三体型：较前者常见；如47，XXX耐受性较好,23,人类染色体病,超二倍体超二

9、倍体（hyperdiploid）比二倍体46条多,多体型（polysomy）,同源染色体数目在3条以上称为多体型（polysomy）。常染色体多体型极为罕见，临床上只能见到性染色体多体型的个体，如48, XXXX、49, XXXXX。,24,人类染色体病,多体型（polysomy）同源染色体数目在3条以上称为多体型,非整倍体异常,产生原因：细胞分裂时染色体不分离（non-disjunction）染色体丢失,25,人类染色体病,非整倍体异常产生原因：25人类染色体病,染色体不分离,细胞在分裂的中、后期过程中，由于某种原因使一对同源染色体或姐妹染色单体没有分开移向两极，而是同时进入一个子细胞，导致

10、一个细胞中多了一条染色体，而另一细胞中缺失了一条染色体。,26,人类染色体病,染色体不分离细胞在分裂的中、后期过程中，由于某种原因使一对同,配子形成过程的减数分裂不分离,27,人类染色体病,配子形成过程的减数分裂不分离27人类染色体病,嵌合体细胞中各细胞系的类型及所占的比例大小，取决于发生染色体不分离时间的早晚。,有丝分裂不分离,47/45 Mosaic,46/47/45 Mosaic,28,人类染色体病,嵌合体细胞中各细胞系的类型及所占的比例大小，取决于发生染色体,受精卵在卵裂初期的有丝分裂不分离,29,人类染色体病,受精卵在卵裂初期的有丝分裂不分离 29人类染色体病,染色体丢失chromo

11、some lose,有丝分裂过程中某一染色单体没有进入子细胞核中，新形成的核中此染色体缺失。,30,人类染色体病,染色体丢失chromosome lose有丝分裂过程中某一染,染色体结构畸变,断裂breakage重接rejoin结果： 愈合或重合reunion 染色体结构畸变（染色体重排）常见类型: 倒位、易位、缺失、重复、环状染色体、等臂染色体,31,人类染色体病,染色体结构畸变断裂breakage31人类染色体病,染色体结构畸变的描述方法,简式：染色体总数性染色体组成畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在第一个括号内写明受累的染色体序号在第二个括号内以符号注明受累的染色体断裂点,32,人类

12、染色体病,染色体结构畸变的描述方法简式：32人类染色体病,染色体结构畸变的描述方法,详式：染色体总数性染色体组成畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在括号内写明受累的染色体序号在第二个括号内要描述重排染色体带的组成,33,人类染色体病,染色体结构畸变的描述方法详式：33人类染色体病,染色体结构畸变的类型,倒位易位缺失重复环状染色体等臂染色体,34,人类染色体病,染色体结构畸变的类型倒位34人类染色体病,倒位(inv)：一条染色体发生两次断裂，两断裂点之间的片段旋转180度重接，称倒位。倒位分臂内倒位和臂间倒位。,常见的染色体结构畸变,35,人类染色体病,倒位(inv)：一条染色体发生两次断裂，

13、两断裂点之间的片段,倒位(inv),4q13,臂内倒位,46，XX，inv(4)(q13q24)46，XX，inv(4)(pterq13:q24q13:q24qter),着丝粒,4q24,4q13,36,人类染色体病,倒位(inv)4q134q24臂内倒位46，XX，inv(4,4p14,倒位(inv),臂间倒位,46，XX，inv(4)(p14q21)46，XX，inv(4)(pterp14:q21p14:q21qter),4p14,4q21,37,人类染色体病,4p144q21倒位(inv)臂间倒位46，XX，inv(4,可发生于每条染色体，近50余种，其中以9号染色体的臂间倒位最多，发生

14、率可达1%。一般认为9号染色体的臂间倒位可能是一种正常的多态现象，但也有学者认为9号染色体臂间倒位与习惯性流产有一定关系。,38,人类染色体病,可发生于每条染色体，近50余种，其中以9号染色体的臂间倒位最,二、倒位携带者,臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子。 臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。,39,人类染色体病,二、倒位携带者臂间倒位携带者 39人类染色体病,臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,40,人类染色体病,臂间倒位染色体在减数分裂

15、时的遗传效应 40人类染色体病,臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,41,人类染色体病,臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应 41人类染色体病,易位(translocation) 一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，称之为易位。 类型： 相互易位罗伯逊易位 插入易位,常见的染色体结构畸变,42,人类染色体病,常见的染色体结构畸变42人类染色体病,相互易位(Reciprocal translocation , t),两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接称为相互易位。其结果是形成两条衍生染色体。平衡易位：仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减。,43,人类染色体病,相互易

16、位(Reciprocal translocation,相互易位(t),46，XX，t(4;20) (q25;q12) 46，XX，t(4;20) (4pter4q25: :20q12 20qter ; 20pter20q12: :4q254qter),44,人类染色体病,相互易位(t)4q2520q12,45,人类染色体病,45人类染色体病,相互易位染色体在减数分裂中期形成四射体图解,46,人类染色体病,相互易位染色体在减数分裂中期形成四射体图解 46人类染色,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体,易位,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种

17、为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,47,人类染色体病,（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位四射,相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型,*着丝粒与互换点之间发生交换,48,人类染色体病,相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型,罗伯逊易位(Robertsonian translocation, t),只发生在近端着丝粒染色体的一种易位形式。因其断裂点发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体发生断裂后，两条染色体长臂在着丝粒处相互融合后形成一个大的亚中央着丝粒，而各个短臂包括部分着丝粒因遗传物质少，一般会丢失。,49,

18、人类染色体病,罗伯逊易位(Robertsonian translocat,罗伯逊易位(t),45，XX，-14，-21，+t(14;21)(p11;q11),50,人类染色体病,罗伯逊易位(t)45，XX，-14，-21，+t(14;21,缺失(deletion, del) 指染色体某处发生断裂后其片段丢失所形成的一种结构畸变。类型：末端丢失中间丢失,常见的染色体结构畸变,51,人类染色体病,缺失(deletion, del)常见的染色体结构畸变51人,缺失(del),末端缺失(terminal deletion),4q27,46，XX，del(4)(q27)46，XX，del(4)(pter

19、 q27：),4q27,52,人类染色体病,缺失(del)末端缺失(terminal deletion),缺失(del),中间缺失(interstitial deletion),4q13,4q25,46，XX，del(4) (q13q25)46，XX，del(4) (pterq13: :q25qter),4q25,4q13,53,人类染色体病,缺失(del)中间缺失(interstitial delet,重复(duplication) 是一条染色体上的某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。,常见的染色体结构畸变,54,人类染色体病,重复(duplication)常见的染

20、色体结构畸变54人类染,Duplication,55,人类染色体病,Duplication55人类染色体病,环状染色体(ring chromosome, r)一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两端发生重接，即形成环状染色体。,常见的染色体结构畸变,56,人类染色体病,环状染色体(ring chromosome, r,环状染色体(r),57,人类染色体病,环状染色体(r)2q312p2157人类染色体病,p21q31,环状染色体(r),46，XX，r(2)(p21q31)46，XX，r(2)(p21q31),58,人类染色体病,212q312p21环状染色体(r)46，XX，r

21、(2)(,Ring Chromosome,59,人类染色体病,Ring Chromosome59人类染色体病,常见的染色体结构畸变,等臂染色体(isochromosome, i)是着丝粒异常分裂形成的染色体。着丝粒分裂异常，横裂而非纵裂，将形成二条由两条长臂或由两条短臂组成的染色体，即等臂染色体,60,人类染色体病,常见的染色体结构畸变 等臂染色体(isochromo,等臂染色体(i),46，X，i(Xp)46，X，i(X)(ptercenpter ),46，X，i(Xq)46，X，i(X)(qtercenqter ),61,人类染色体病,等臂染色体(i)46，X，i(Xp)46，X，i(Xq

22、)61,嵌合体,指一个个体存在两种或两种以上不同核型的细胞系。,62,人类染色体病,嵌合体指一个个体存在两种或两种以上不同核型的细胞系。 62人,染色体病发生率,人类染色体数目异常或结构畸变所导致的遗传性疾病称染色体病（chromosomal disease）。,63,人类染色体病,染色体病发生率 人类染色体数目异常或结构畸变所导致的遗传性疾,64,人类染色体病,Genetic disorderPrevalenceSing,染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者,65,人类染色体病,染色体病（ch

23、romosomal disorder)65人类,染色体异常发生率,66,人类染色体病,染色体异常发生率异常核型(总)50%2%0.625%66人类,常染色体病（Autosomal disease）,三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等,常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病,67,人类染色体病,常染色体病（Autosomal disease）三体综合,一、Down综合征(Down Syndrome，DS),1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性的特点,68,人类染色体病,一、Down综合征(Down Syndrome，DS)

24、,新生儿的DS发生率约为1/10002/1000 ；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。 这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。,Down综合征的发生率,69,人类染色体病,Down综合征的发生率69人类染色体病,70,人类染色体病,70人类染色体病,二、DS的表型特点,是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率

25、明显升高患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 急性白血病死亡率增加了20倍,71,人类染色体病,二、DS的表型特点 是一种很明确的综合征71人类染色体病,Down综合征的临床特征,72,人类染色体病,Down综合征的临床特征斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76,73,人类染色体病,73人类染色体病,Single transverse palmar crease,74,人类染色体病,Single transverse palmar creas,三、Down综合征的遗传分型,（一）游离型 （Trisomy）游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部患者的92.5。核型为47，XX（XY），+21。

26、此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。染色体不分离发生在母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。,75,人类染色体病,三、Down综合征的遗传分型（一）游离型 （Trisomy,76,人类染色体病,76人类染色体病,（二）易位型(Robertsonian translocation) 此型约占5，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。 最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46

27、，XX（XY），-21，+t(21q21q)。,77,人类染色体病,（二）易位型(Robertsonian translocat,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,78,人类染色体病,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 78人类染色体病,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,79,人类染色体病,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解 79人类染色体病,（三）嵌合型(Mosaicism)此型较少见，约占2。此型产生的原因： 合子后有丝分裂不分离的结果。,80,人类染色体病,（三）嵌合型(Mosaicism)80人类染色体病,四、Down综合征发生的分子机制,81,人类染色体病,四、D

28、own综合征发生的分子机制 81人类染色体病,21号染色体上与DS表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM ADNP DSCR1,82,人类染色体病,21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因,与先天性心脏缺陷有关的基因 COL6A1/2KCNE-2,83,人类染色体病,与先天性心脏缺陷有关的基因 83人类染色体病,与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病(ALL)。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。,84,人类染色体病,与白血病有关的基因：84人类染色体病,五、Down综合征的诊断

29、、治疗及预防,诊断 临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变 治疗 预防,85,人类染色体病,五、Down综合征的诊断、治疗及预防 诊断 85人类染色,六、Down综合征遗传咨询,产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG两低一高） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者,86,人类染色体病,六、Down综合征遗传咨询 产前诊断 86人类染色体病,人类染色体病培训课件,一、Klinefelter综合征,发生率 男性新生儿中占1/1000-2/1000 特征 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY； 46,XY/48,XXXY

30、等治疗,88,人类染色体病,一、Klinefelter综合征发生率 男性新生儿中占1/1,临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25病例有乳房发育无精子不育；血浆睾酮仅为正常人的一半,89,人类染色体病,临床表现89人类染色体病,Klinefelter综合征典型核型,90,人类染色体病,Klinefelter综合征典型核型90人类染色体病,二、XYY综合征,发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育,91,人类染色体病,二、XYY综合征 发生率 1/900 91人类染色体病,三

31、、多X综合征,发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。,92,人类染色体病,三、多X综合征 发生率 在新生女婴中为1/1000 9,四、Turner综合征,发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床特点 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。 预后及治疗,93,人类染色体病,四、Turner综合征 发生率 在新生女婴中约为1/5,临床表现性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型身材矮小（120140cm左右）、

32、肘外翻为特征。后发际低，约50有蹼颈,94,人类染色体病,临床表现94人类染色体病,核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型,95,人类染色体病,核型和遗传学 95人类染色体病,五、X染色体的结构异常,X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。 X长臂缺失（XXq-） 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有

33、其它体征。,96,人类染色体病,五、X染色体的结构异常X短臂缺失（XXp-） 96人类染色,六、染色体正常的性发育异常,染色体正常，由于基因突变导致疾病真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。,97,人类染色体病,六、染色体正常的性发育异常 染色体正常，由于基因突变导致疾病,假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。,98,人类染色体病,假两性畸形 98人类染色体病,男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。,99,人类染色体病,男性假两性畸形 99人类染色体病,XX男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。 XY女性综合征 约15病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。,100,人类染色体病,XX男性综合征 100人类染色体病,The End,101,人类染色体病,The End101人类染色体病,