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1、前 言,染色体病（chromosomal disorder)染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者,染色体病在临床上和遗传上特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。,前 言,第三节 Down综合征,第二节 常染色体病,第一节 染色体病发病概况,第四节 性染色体病,第五节 染色体异常携带者,染色体异常发生率,第一节 染色体病发病概况,染色体病的发生率,第一节 染色体病发病概况,常染色体非
2、整倍体及不平衡的染色体结构重排患者在新生儿期即有明显或严重的临床表现；性染色体非整倍体中，除45，X外，在出生和年幼时大多无明显异常，要到青春期因第二性征发育障碍才会就诊；平衡的染色体结构重排携带者，若无家族史，则要到成年后因不育或流产时才会被检出。,第一节 染色体病发病概况,自发流产胎儿染色体异常发生率,第一节 染色体病发病概况,自发流产胎儿染色体异常的再发风险,第一节 染色体病发病概况,第二节 常染色体病（autosomal disease）,三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等,第二节 常染色体病,常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病,一、Down综合征(D
3、own Syndrome，DS),也称21三体综合症或先天愚型。1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点。,第二节 常染色体病,二、18三体综合征（Edward syndrome）,患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50在2个月内死亡，90以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；,第二节 常染色体病,本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征（Edward syndrome）。发病率：新生儿中1/35008000，但在某些地区或季
4、节明显增高，达到1/450800。,临床特点,临床特点体重低，平均仅2243g智力低下肌张力亢进头长枕部凸出、面圆，眼距宽,有内眦赘皮，眼球小，角膜混浊，鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌，颈短，有多余的皮肤，唇裂和/或腭裂特殊握拳状、摇椅样足30有通贯手、指弓形纹增多先天性心脏病肠息肉、腹股沟疝或脐疝肾畸形、隐睾,第二节 常染色体病,手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约13患者为通贯掌。,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,18三体综合征枕部凸出、耳廓畸形,第二节 常染色体病,摇椅样足,第二节
5、 常染色体病,18三体综合征,核型与遗传学80患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10为嵌合型，46/47,+18；10为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。,第二节 常染色体病,18三体综合征核型,第二节 常染色体病,三、13三体综合征（Patau syndrome),临床特征99以上的胎儿流产，出生后45患儿在1个月内死亡，90在6个月内死亡,第二节 常染色体病,1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征。发病率:新生儿中约为1/25 000，女性明显多于男性。,严重智力低下小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸
6、形、23患儿有上唇裂，并常有腭裂多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大肌张力异常各种类型心脏病胃肠道畸形肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫,第二节 常染色体病,临床特征,13三体综合征,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,病因及预后：与13三体发病有关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79病例妊娠于寒冷季节（92月），45的患儿在出生后一个月内死亡，90在6个月内死亡，存活至3岁者少于5，平均寿命为130天。,第二节 常染色体病,核型与遗传学80的病例为游离型13三体；其次为易位型
7、，从13q14q为多见；少数病例为与正常细胞并存的嵌合型,第二节 常染色体病,13三体综合征核型,第二节 常染色体病,四、5p-综合征（cri du cat syndrome）,本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，故又称为猫叫综合征。有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。,第二节 常染色体病,临床特征,严重智力低下小头、满月脸，眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩约20患者有先天性心脏病脑萎缩、脑积水小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形,第二节 常染色体病,临床特点,本病是5p15缺失引起，80为单纯缺失，核型
8、：46,XX(XY),del(5)(p15)。10为不平衡易位引起。,第二节 常染色体病,核型与遗传学,5p15缺失,第二节 常染色体病,五、微小缺失综合征（small deletion syndrome）,由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定,第二节 常染色体病,常染色体微小缺失综合征,第二节 常染色体病,Angelman综合征,15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是父源的,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,Prader-Willi综合征,15q11-13缺失的染色体是母源的智力低下、肌张力低、性
9、腺发育低下、肥胖手足小、身材矮,第二节 常染色体病,第二节 常染色体病,Angelman综合征和Prader-Willi综合征的遗传特征都是染色体15qll-13的缺失，但临床上引起完全不同的疾病。Pradelr-Willi综合征很少发生癫痫。当15qll-13缺失是由母系传递时，临床表现为Angelman综合征；当其由父系传递时，临床为Prader-Wili综合征。这是第一个人类基因组印迹(genomic imprinting)的例子。,第二节 常染色体病,新生儿的DS发生率约为1/10002/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产
10、妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。,一、Down综合征的发生率,第三节 Down综合征,第三节 Down综合征,新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系,第三节 Down综合征,二、DS的表型特点,是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍,第三节 Down综合
11、征,第三节 Down综合征,Down综合征的临床特征,第三节 Down综合征,三、Down综合征的遗传分型,游离型 即标准型。此型约占全部患者的92.5。核型 47，XX（XY），+21 产生原因 此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。,第三节 Down综合征,第三节 Down综合征,第三节 Down综合征,易位型 此型约占5 核型 D/G易位最常见，核型为46，XX(XY)，-14，+t(14；21)(q11；q11)。其次为G/G易位，如46，XX（XY），-21，+t(21；21)(q1
12、1；q11)产生原因 增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者。,第三节 Down综合征,正常女性（G带）核型 46，XX,第三节 Down综合征,G组,D组,Robertsonian translocation,第三节 Down综合征,平衡易位携带者核型：45，XX（XY），14，-21，+t（14；21）（q11；q11）,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,第三节 Down综合征,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,第三节 Down综合征,嵌合型 此型较少见，约占2。核型
13、 47，XX（XY），+21/46，XX（XY）产生原因 一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。,第三节 Down综合征,第三节 Down综合征,四、Down综合征发生的分子机制,21q各区带特定标记与相关表型,第三节 Down综合征,Down综合征表型在21号染色体的区域定位,第三节 Down综合征,21号染色体上与DS表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因 DS
14、CAM ADNP DSCR1,第三节 Down综合征,与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因KCNE-2基因,第三节 Down综合征,与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。,与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。,五、Down综合征的诊断、治疗及预防,诊断 临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变 治疗 预防,第三节 Down综合
15、征,六、Down综合征遗传咨询,产前诊断 血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者,第三节 Down综合征,第四节 性染色体病（sex chromosome disease）,性染色体病指性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。临床表现较常染色体病轻,第四节 性染色体病,性染色体异常发病率,第四节 性染色体病,一、Klinefelter综合征,发生率 男性新生儿中占1/10002/1000 特征 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等治疗,第四节 性染色体病
16、,第四节 性染色体病,临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25病例有乳房发育外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半,第四节 性染色体病,Klinefelter综合征典型核型,第四节 性染色体病,二、XYY综合征,发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育,第四节 性染色体病,第四节 性染色体病,三、多X综合征,发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能
17、低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。,第四节 性染色体病,第四节 性染色体病,四、Turner综合征,发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床特点 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型，后发际低，约50有蹼颈。核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型预后及治疗,第四节 性染色体病,第四节 性染色体病,五、X染色体的结构异常,X短臂缺失（XXp-）Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合
18、征的体征，又有性腺发育不全。X长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。,第四节 性染色体病,六、染色体正常的性发育异常,真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。,第四节 性染色体病,染色体正常，由于基因突变导致疾病,第四节 性染色体病,假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。,第四节 性染色体病,例如：先天性肾上腺增生症 AR，定位于6p21.3的2
19、1羟化酶缺陷,患者第二性征呈男性化特征,男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。,第四节 性染色体病,例如：雄激素不敏感综合征 雄激素受体基因突变，XR,例如：雄激素合成障碍 AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17-还原酶及5-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐代谢紊乱。,第四节 性染色体病,例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome 胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。,第四节 性染色体病,
