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1、染色体病,第四节 正常核型（P51）,一、人类染色体的形态,染色体病,中央着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体、近端着丝粒染色体,染色体的类型,染色体病,二、核型分析,1.核型（Karyotype）：一个体细胞中的全部染色体所构成的图像。2.核型分析（Karyotype analyse）：将待测细胞的染色体进行数目、形态特征的分析，确定其与正常核型是否完全一致的过程。,中期染色体显微照片,染色体病,核型分析：,染色体病,（一）非显带核型,体细胞：为二倍体，含46条染色体；性染色体的组成：女性：XX，男性：XY。配子：为单倍体，含23条染色体。一个配子中的染色体组成一个染色体组（n）；每个体细胞中有两
2、个染色体组（2n）。1960年,Denver体制。,染色体病,人类染色体核型模式图,染色体病,1.分组：分AG七组,A组：13号，最大 中央着丝粒染色体（1、3）亚中央着丝粒染色体（2）B组：4 5号，次大 亚中央着丝粒染色体 C组：612号.X，中等 亚中央着丝粒染色体 D组：1315号，中等 近端着丝粒染色休 E组：1618号，小 中央着丝粒染色体（16）亚中央着丝粒染色体（17、18）F组：19、20号，次小 中央着丝粒染色体 G组：2122号，Y，最小 近端着丝粒染色体,染色体病,2.正常核型的书写方式：核型的书写方式是：先写染色体总数，再写性染色体的组成，两者之间用逗号隔开。正常女性
3、核型46，XX 正常男性核型46，XY,染色体病,（二）显带核型1.染色体显带技术 Q显带 整条染色体显带技术 G显带 R显带 C显带 局部染色体显带技术 T显带 N显带高分辨G显带,染色体病,染色体显带技术（1）Q显带：1968年瑞典学者Caspersson等 氮芥喹吖因 明暗相间的荧光带纹（2）G显带：碱、热、胰酶或蛋白酶处理,Giemsa染液染色，深浅相间的带纹（3）R带：reverse band，磷酸盐溶液加热处理，Giemsa染色 深浅相间的带纹,与G带相反,染色体病,人类Q显带核型,人类G显带核型,染色体病,三种显带对比图,G显带-R显带,G显带,Q显带,染色体病,（4）C显带：显
4、示染色体着丝粒和副缢痕的结构异染色质部分和Y染色体长臂远端区段；（5）T显带：特异性显示染色体末端区段；（6）N显带：用硝酸银染色显示近端着丝粒染色体短臂的核仁组织区（NOR），特别是该技术只染有转录活性的rRNA位点。,染色体病,人类C显带核型,端粒显色,染色体病,（7）高分辨G显带通过细胞同步化培养，制备早中期、前中期和晚前期的染色体标本，这些细长的染色体可以显示更多的带纹。每个单倍体可以观察到555条850条带纹，可提供更多细节，对畸变定位更准确。,染色体病,2.显带染色体的命名和书写 1971年在巴黎召开的国际人类遗传学会议制定了人类细胞遗传学命名的国际体制（An Internatio
5、nal System for Human Cytogenetic Nomenclature，ISCN），提出了命名每一条显带染色体上各区和带的标准。,染色体病,界标（landmark）：着丝粒、端粒和某些着色强而稳定的带。区（region）：位于两界标之间的区域带（band）：短臂（p）和长臂（q）。,染色体带命名的国际体制,染色体病,命名一特定的带时，需写明四个内容：染色体号 臂的符号 区号 带号 这四部分连续写出，其间不使用标点符号隔开，如1p21表示1号染色体短臂2区1带。,染色体带命名的国际体制,染色体病,染色体带命名的国际体制,高分辨显带的染色体又可再细分为亚带和次亚带，书写时在原带
6、的名称后面加一个小数点，如：1p36.12表示：1号染色体，短臂，3区6带1亚带2次亚带。,第八章 染色体病,chromosomal disease（P99）,染色体病,概述,染色体病是由于体内、外因素导致的先天性染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病。临床上多表现为一组综合征。,染色体病,第1节 染色体畸变,染色体畸变(chromosome aberration)：染色体发生数目和结构上的异常改变统称为染色体畸变，包括染色体数目异常和结构畸变两大类。,染色体病,一、表型正常个体的染色体变异多态性,染色体的多态（chromosome polymorphism）在正常健康人群中存在着各种染色体的恒
7、定微小变异，以孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，这种变异称染色体的多态性。,染色体病,染色体多态主要发生的部位,染色体长度随体和副缢痕；D组和G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NOR）形态的变异（常见）；1、9和16号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域的变异；,Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态,染色体病,染色体多态现象的应用：,1.鉴定额外染色体或异常染色体的起源2.亲权鉴定3.作为种族差异的遗传标志,染色体病,二、染色体畸变类型及产生机制,发生原因：物理因素生物因素化学因素年龄因素遗传因素,染色体病,以二倍体为标准，如果体细胞染色体
8、数 目超出或少于46条，称为染色体数目畸变。包括整倍性异常和非整倍性异常。假二倍体：46，XX（XY），-14，+14q21q,（一）染色体数目异常类型及产生机制,染色体病,染色体数目异常,1.整倍性异常及其产生的机制 三倍体（triploid）：体细胞中有三个染色体组，共69条染色体。表现：多在胚胎期死亡。产生机制：双雄受精或双雌受精。,染色体病,三倍体产生的机制 双雄受精(diandry),染色体病,双雌受精(digyny),染色体病,三级纺锤体图解,染色体病,四倍体（tetraploid）：体细胞中有四个染色体组，共92条染色体。表现：胚胎早期死亡。形成原因：核内复制（endorepli
9、cation）核内有丝分裂(endomitosis),染色体病,核内复制,染色体病,2.非整倍性异常及其产生的机制（1）非整倍性改变的类型 亚二倍体：比二倍体的数目少一条或者几条的细胞。常见的为单体型。单体型（monosomy）：某对染色体少了一条，使细胞内染色体总数只有45条。临床上最多见的是X染色体单体型的个体，即45，X患者。,超二倍体：比二倍体数目增加一条或几条的细胞。三体型（trisomy）：某号染色体增加了一条，使细胞内染色体总数为47条，临床上最多见。多体型（polysomy）：某号染色体增加了两条或两条以上。临床上只能看到性染色体多体型的个体，如48，XXXX。,染色体病,（2
10、）非整倍性形成的机制（不分离和丢失）1）染色体不分离（non-disjunction）细胞分裂时，某些染色体（同源染色体或两姐妹染色单体）未分离，从而造成两个子细胞中染色体数目的不均等分配，形成超二倍体或亚二倍体。,a.减数分裂不分离：减不分离：减后期发生同源染色体分离，如果彼此不分开，而是同时进入一个子细胞，配子中一半为24条，一半为22条，受精后形成三体型（2n+1）或单体型（2n-1）的类型。,染色体病,减数分裂后期不分离,染色体病,减不分离：两姐妹染色单体不分离，形成一半正常的配子（23条），1/4的配子为24条，1/4的配子为22条。实际上，减数分裂不分离多发生在第一次减数分裂中。,
11、染色体病,减数分裂后期不分离,染色体病,b.有丝分裂不分离 正常的受精卵在胚胎发育的卵裂初期有丝分裂过程中，某一号染色体两姐妹染色单体不分离，即称为有丝分裂不分离，其结果是导致产生两种或两种以上核型的细胞组成的个体嵌合体。,染色体病,第一次卵裂不分离：45/47，各占50%,第二次卵裂不分离：45/46/47，45不能发育消失 46/47嵌合体,2）染色体丢失 临床所见的:45，X/46，XX无三体系的病例，一般可用染色体丢失来解释。,染色体病,染色体畸变的描述,由1960年以来ISCN所确定。常用的术语和符号见表4-2（P57）。,染色体病,（1）数目异常的描述,整倍性改变 如：69，XXX
12、 92，XXYY 非整倍性改变 如：47，XY，+18 45，X 47，XXY,染色体病,（2）嵌合体的描述,个体中不同细胞系的核型按染色体的数目依次写出。45，X/46，XX46，XX/46，XY46，XX（XY）/47，XX（XY），+21,染色体病,（3）结构畸变的描述,染色体总数和性染色体的构成结构畸变的符号括号中染色体重排方式涉及到两条染色体,名称之间用“；”隔开,染色体病,（二）染色体结构畸变,指染色体部分片段的缺失、重复或重排1.染色体结构畸变产生的基础染色体断裂和断裂后的变位重接是基础,染色体病,2.常见的染色体结构畸变类型：（1）缺失（deletion，del）,末端缺失,染
13、色体病,中间缺失,q24,q24,染色体病,缺失的描述,简式 46，XY，del（1）（q41）详式 46，XY，del（1）（pterq41:）,染色体病,（2）倒 位（inversion，inv）,4,染色体病,倒位的描述,简式：46，XX，inv（4）（q12q23）详式：46，XX，inv（4）（pterq12:q23 q12:q23qter）,der(4),电镜下观察到的倒位环,臂间倒位,色体,染色体病,后果：倒位携带者配子生成过程中，减时会形成倒位环，产生不平衡配子，导致婚后不育、流产、出生倒位携带者,染色体病,（3）易位（translocation，t）,相互易位,染色体病,q2
14、1,q31,易位的描述,简式46，XY，t（2；5）（q21；q31）详式 46，XY，t（2；5）（2pter2q21:5q315qter；5pter5q31:2q212qter）,Der(2),Der(5),（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,邻位1分离：,2号和5号衍生染色体,5号和2号衍生染色体,邻位2分离：,2号和2号衍生染色体,5号和5号衍生染色体,染色体病,3:1分离：,四射体中三条染色体进入一个配子中，一条进入另一个配子中,5),对位分离：,产生正常配子平衡易位的配子,Der(2),染色体病,后果：,相互易位携带者在减数分裂时形成四射体，从而可能产生不平衡
15、的配子（表8-1）。这些配子受精后，会产生单体、部分单体、三体和部分三体等异常合子，从而造成流产、死胎和出生染色体病患者、易位携带者等后果。,染色体病,罗伯逊易位（Robertsonian translocation）,例如：14号和21号染色体易位携带者核型：45，XX，-14，-21，+t（14；21）（p11；q11）易位型21先天愚型核型：46，XX，-14，+t（14；21）（p11；q11）,染色体病,插入易位（insertion,ins）,（4）重复（duplication,dup）,染色体病,（5）环状染色体（ring chromosome，r）,染色体病,（6）等臂染色体（i
16、sochromosome，i）,染色体病,（7）双着丝粒染色体（dicentric chromosome，dic）,染色体病,第4节 染色体病及其分类（chromosomal disease）,染色体病,又称为常染色体异常综合征，指122号染色体发生数目和/或结构异常所引起的疾病共同临床特征：生长发育迟缓、智力低下并伴有多发畸形等。,一、常染色体病,染色体病,（一）先天愚型（Down syndrome）,1866年由英国医生Langdon Down首先描述，1959年法国遗传学家Lejeune首先发现本病病因是多了一条21号染色体，又称为21三体综合征，是人类最早确认也是最常见的一种染色体病。
17、,先天愚型患儿面容,先天愚型的临床表现,染色体病,1、临床特征：,发病率1/8001/600智力低下生长发育迟缓患儿特殊面部畸形40%伴先天性心脏病特殊皮纹,（一）先天愚型（Down syndrome）,染色体病,2、细胞遗传学特征：,（1）21三体型：约占92.5%核型为47，XX（XY），+21。形成原因：生殖细胞形成过程中，减数分裂时21号染色体发生不分离。95%的病例来源于母亲。其中80%是减不分离。,（一）先天愚型（Down syndrome）,染色体病,21三体型核型,染色体病,21号染色体特异探针FISH结果,母亲年龄与先天愚型发病风险,染色体病,（2）嵌合型：约占2.5%核型为
18、46，XX（XY）/47，XX（XY），+21形成原因：受精卵在胚胎发育早期卵裂过程中第21号染色体发生不分离。多发生在第二次卵裂以后的不分离。,染色体病,（3）易位型：约占5%核型为46，XX（XY），-D（G），+t（DqGq）。形成原因：50%来源于父亲或母亲生殖细胞在减数分裂之前新发生的罗伯逊易位。50%来源于罗伯逊易位携带者的亲代传递。,染色体病,如14/21易位，患者核型为：46，XX（XY），-14，+t（14q21q）（p11；q11）父亲或者母亲的核型（携带者）为：45，XY（XX），-14，-21，+t（14q21q）（p11；q11）,46，XY，-14，+t（14q21
19、q）,人类的14/21染色体罗伯逊易位型21三体,21,14q/21q,D/G平衡易位携带者遗传图解,染色体病,综上所述，单纯21三体型先天愚型发病率随母亲年龄增大而增高，而易位型先天愚型则一般常见于年龄较轻的父母所生的子女。研究发现，只要21q22.3多出一个拷贝就可以导致先天愚型。,染色体病,（二）Edwards综合征,1960年由Edwards首先描述，1961年确定为18三体。,染色体病,1、临床特征,发病率：1/80001/3500，男女比例为1:4生命力严重低下，生长、运动和智力发育迟缓。特殊的握拳姿势，多发畸形，达115种以上，其中90%有先天性心脏病，为主要死亡原因。,18三体
20、综合征的临床表现,18三体综合征的临床表现,染色体病,2、细胞遗传学特征,（1）18三体型 占80%，核型为：47，XX（XY），+18 形成原因：多由母亲卵母细胞减数分裂时18号染色体不分离所致，高龄母亲容易生出患儿。,18三体核型,染色体病,（2）嵌合型 占20%，核型为：46，XX（XY）/47，XX（XY），+18形成原因：与母亲年龄无关，症状相对较轻。,染色体病,（三）Patau综合征,1960年由Patau首先描述的一种染色体病。1966年Yunis证实该病是由于13三体所致。,染色体病,1、临床特征,发病率1/40001/10000存活率极低，99%流产，出生儿有45%在一个月内
21、死亡，90%在6个月内死亡，不到5%活到3岁严重智力低下，生长发育迟缓，多发畸形，肌张力异常。,染色体病,2、细胞遗传学特征,（1）单纯13三体型 47，XX（XY），+13 占80%，与母亲年龄有关（2）嵌合型 占5%46，XX（XY）/47，XX（XY），+13（3）易位型 占1015%，多为13/14的罗伯逊易位，多为年轻母亲所生 46，XX（XY），-14，+t（13q14q）,13三体核型,13三体型核型,染色体病,（四）5p-综合征（猫叫综合征）,1、临床特征发病率1/50000，女孩多于男孩患儿哭声尖细，似猫的叫声不同程度智力低下生长发育迟缓特殊面部畸形:小头，满月形脸，眼距宽，
22、耳位底50%有先天性心脏病,染色体病,5p-综合征的核型及临床表现,染色体病,2、细胞遗传学特征,核型为：46，XX（XY），del(5)(p15)为5P15.1的缺失。少数为嵌合型产生原因：多数为父母生殖细胞中新发生的结构畸变引起。10%-15%是平衡易位携带者产生不平衡配子所引起。,染色体病,二、性染色体病,性染色体（X或Y）在数目或结构上发生异常导致的疾病。主要特征：性发育不全或两性畸形，伴有或不伴有智力低下和行为异常等。,染色体病,（一）Turner综合征,1936年由Turner首次报道1959年Ford等证实患者的核型为：45，X,染色体病,1、临床特征,发病率：1/25001/5
23、000表型女性，出生体重低，身材矮小，成人120 140cm之间，后发际低，蹼颈，肘外翻等。第二性征发育差，原发闭经，不能生育多发畸形，皮纹异常,染色体病,染色体病,2、细胞遗传学特征,（1）X单体型：45，X 占60%发生原因：减数分裂X染色体不分离，80%源于父亲减数分裂不分离（2）嵌合型：45，X/46，XX（X染色体丢失）45，X/47，XXX（第一次卵裂不分离）45，X/46，XX/47，XXX（有丝分裂不分离）,染色体病,Turner 综合征核型,45，X,染色体病,3、治疗,对症治疗：青春期后给予性激素进行人工月经周期，可以使第二性征发育或改善，增加身高。,染色体病,（二）先天性
24、睾丸发育不全综合征 Klinefelter syndrome,1942年美国的Klinefelter 等首先描述1959年Jacob和Strong证实患者核型为 47，XXY,染色体病,1、临床特征,发病率：1/850，男性不育病人中占1/10身材高大，四肢细长，体力差第二性征发育不良部分患者有轻到中度智力障碍，一些有精神分裂症倾向。,Klinefelter syndrome,Klinefelter 综合征核型,染色体病,2、细胞遗传学特征,80%为47，XXY嵌合体型：46，XY/47，XXY其他：48，XXXY X染色体越多，症状越重3、发生原因：卵子形成过程中X染色体不分离。4、治疗：应
25、用睾丸酮治疗可促进男性第二性征的发育。,染色体病,（三）脆性X综合征（Fra-X Syndrome）,是一种主要表现为智力低下的染色体病在缺乏叶酸或胸腺嘧啶的培养基中，X染色体上的q27.3位置有明显的裂隙（gap），称为脆性部位带有这一脆性部位的染色体称为脆性X染色体,染色体病,1、临床表现,发病率：1/15001/1000。中到重度智力低下，性情孤僻，有语言障碍，有精神病倾向。常伴有大头、方额、大耳、下颌大且前突。,染色体病,2、细胞遗传学特征,患者X染色体上的q27.3位置有明显的裂隙（gap），即脆性部位,称为脆性X染色体。,脆性X综合征核型,脆性X染色体在Xq27.3具有脆性部位,染
26、色体病,3、发病原因,Fra-X综合征是Xq27位点FMR-1（脆性X智力低下基因-1）基因转录的缺乏造成FMR-1基因的5端有一个CGG的三核苷酸重复序列 正常人重复6 50次，平均30次 携带者重复60 200次 患者重复230次以上,染色体病,当重复次数达到230次以后，FMR-1基因的5端发生异常的甲基化，导致基因转录失活而发病。该病在连续遗传中CGG重复次数不断增多，这种突变形式称为动态突变。,染色体病,（四）XYY综合征,发生率1/900临床表现：身材高大，180cm以上，智力正常或轻度低下，多数有性格行为异常病因：患者父亲在精子形成过程中，发生了减不分离，形成了含有两条Y染色体的精子。,染色体病,（五）X三体综合征,新生儿发生率为1/1000大多可生育轻度智力低下，有精神病倾向多数核型为：47，XXX；少数为：46，XX/47，XXX嵌合型,染色体病,本章要求,了解人类染色体的形态及分类，掌握核型、核型分析和常见的染色体显带技术等。掌握染色体畸变的概念、类型、形成原因、了解畸变核型的描述方法。掌握常见的染色体病（先天愚型、18三体综合征、13三体综合征、5p-综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、脆性X综合征）的核型、形成原因和临床表现。,
