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1、第十章 药物对呼吸系统的毒性作用,Toxic effects of drugsIn respiratory system,1,1/3/2023,第十章 药物对呼吸系统的毒性作用Toxic effects,呼吸、呼吸系统、肺毒性药物对肺毒性作用基本原理药物对呼吸系统的毒性作用常用呼吸药呼吸药给药器具安全性评价,2,1/3/2023,呼吸、呼吸系统、肺毒性210/2/2022,呼吸（Respiration）,机体与外环境之间的O2和CO2气体交换过程为呼吸肺通气：肺与外界的气体交换肺换气：肺泡与血液间的气体交换气体在血液中的运输组织换气：血液与组织细胞间的气体交换组织呼吸：细胞内进行的营养物质生物
2、氧化中O2的利用和CO2的生成过程,外呼吸,内呼吸,3,1/3/2023,呼吸（Respiration）机体与外环境之间的O2和CO2,呼吸系统（respiratory system）,导气部鼻咽部（鼻、咽、喉）气管、主支气管、终末细支气管呼吸部呼吸性细支气管、肺泡,外源性化学物进入呼吸系统的第一道屏障；水溶性好的气态化学物的靶器官,将气体加热、湿润、清除异物后运输到肺部,气体交换的部位,4,1/3/2023,呼吸系统（respiratory system）导气部外源性,呼吸系统,气血屏障，亦称呼吸膜肺泡内气体和血液内气体交换通道,5,1/3/2023,呼吸系统气血屏障，亦称呼吸膜510/2/
3、2022,药物对肺脏的毒性作用,肺毒性药物可引起急性化学性肺炎慢性肺纤维化呼吸衰竭,6,1/3/2023,药物对肺脏的毒性作用肺毒性药物可引起610/2/2022,药物对肺脏的毒性作用,肺脏的多种功能呼吸防御外来物质清除进入的气溶胶吞噬生物性和非生物性的微粒内源性物质的代谢血液凝固,7,1/3/2023,药物对肺脏的毒性作用肺脏的多种功能710/2/2022,药物对肺脏的毒性作用,*肺脏对药物的易感性与外界相通，接触表面大其他途径吸收的药物可通过血液到达肺脏氧浓度高，有利于形成超氧化物,破坏肺脏的抗氧化防御机理含有一些代谢酶，能使药物代谢转化成活性物质(包含肺毒物),8,1/3/2023,药物
4、对肺脏的毒性作用*肺脏对药物的易感性810/2/2022,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）气管纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,9,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）气管纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,是气血屏障的重要组成部分，损伤和神经反射有关,10,1/3/2023,肺毒
5、物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,分泌粘液粘附异物，抗氧化、清除自由基,11,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,终末细支气管管壁上的无纤毛上皮细胞。Cla
6、ra细胞含大量细胞色素P-450酶系，能较强代谢外源化合物,12,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,气管和支气管的主要细胞，由中枢系统控制定向运动排除异物，外来化学物易使结构发生变化,13,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛
7、支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,覆盖肺泡表面积的95%提供完整而薄的气体交换表面，使气体容易通过，易受不可逆性损伤,14,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,含有微粒体混合功能氧化酶系可代谢外来化学物；形成肺泡表面活性物质；可在I 型上皮细胞受损后转化为I型，导致气血屏障增厚，气体弥散发生障碍,15,1/3
8、/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种:毛细血管内皮细胞无纤毛支气管上皮细胞（clara细胞）纤毛上皮细胞I型肺泡上皮细胞II型肺泡上皮细胞肺泡巨噬细胞,位于肺泡隔上或游走于肺泡腔中；吞噬清除颗粒，起免疫防御作用,16,1/3/2023,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,第一节 药物肺脏毒性作用的基本原理,*药物和毒物的沉积部位与其肺毒性密切相关气体固体微粒或小滴,17,1/3/2023,第一节 药物肺脏毒性作用的基本原理*药物和毒物的沉积部位与其,药物肺脏毒
9、性作用基本原理,气体在肺内所能达到深度取决于水溶性高水溶性直接在鼻腔内被吸收，二氧化硫，相对无害但如果被微粒或气雾剂吸收后，则可通过鼻咽部到达肺的深部相对不溶性进入肺小气道和肺泡，二氧化氮极难溶通过呼吸道，进入肺循环，如一氧化碳和硫化氢,18,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理气体在肺内所能达到深度取决于水溶性1,药物肺脏毒性作用基本原理,*微粒的沉积（或小滴）*影响微粒沉积部位的因素主要取决于微粒的大小微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化肺的解剖和气流方式的共同作用微粒的数目、形状、表面积也有一定作用,19,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理*微粒的沉积（或小滴）1910/2
10、/,药物肺脏毒性作用基本原理,*药物微粒的沉积机理（肺泡区能有效的沉积直径小于5m而大于0.003 m的微粒）拦截拦截作用对于纤维的沉积重要碰撞运动轨迹距气道表面足够近，气流发生改变沉降直径大于o5 m微粒扩散（布郎运动）：是直径小于o5 m微粒沉积的一种重要机制,20,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理*药物微粒的沉积机理（肺泡区能有效,药物肺脏毒性作用基本原理,*药物沉积还与 呼吸方式有关平静呼吸：大部分吸入的微粒又被呼出去运动时：大量微粒被高速吸入，大气道的碰撞和小气道和肺泡的沉降和扩散作用明显增强屏息：增加沉降和扩散,21,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理*药物沉积还
11、与 呼吸方式有关2110,药物肺脏毒性作用基本原理,*药物沉积还与气道情况有关慢性支气管炎气道完全和不完全性阻塞，气体通过形成时喷射气流，增加微粒的碰撞和扩散小气道沉积增加吸入刺激性药物（如吸烟）支气管收缩，能增加气管、支气管处微粒的沉积,22,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理*药物沉积还与气道情况有关2210/,药物肺脏毒性作用基本原理,三、气道反应大气道周围分布支气管平滑肌，有助于肺的膨胀和收缩维持气道的张力和直径支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节气管和大支气管处存在感受器，受到刺激后可产生反射性收缩,内脏神经系统交感神经副交感神经,23,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本
12、原理三、气道反应内脏神经系统2310/2,药物肺脏毒性作用基本原理,支气管激发试验:检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性.乙酰胆碱样药物+胆碱能受体cGMP平滑肌收缩,24,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理支气管激发试验:检测人或动物对一定量,药物肺脏毒性作用基本原理,四、肺水肿（多见于急性肺毒性作用）呼吸道是某些药物的主要吸收部位如白草枯*可被I型和II型肺泡细胞主动转运而摄取活化为自由基急性中毒产生肺水肿，慢性毒性作用导致肺纤维化,25,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理四、肺水肿（多见于急性肺毒性作用）2,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿的生物学后果急性肺结构和
13、功能损伤肺泡毛细血管屏障通透性 水肿液产生水肿液改变通气/血流比值，限制O2/CO2弥散,26,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿的生物学后果2610/2/,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿的生物学后果水肿消退后的结构和功能的异常不可逆损伤无法修复如四氧嘧啶引起的肺泡-毛细血管间隔剥脱完全恢复应用组胺实质性损伤/或过度增殖修复反应肺纤维化（慢性肺毒性作用）,27,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿的生物学后果2710/2/,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿*动物实验时肺含水量的测定通常用于定量分析肺水肿的程度。含水百分比=（湿重-干重）/湿重 100
14、干重百分比=干重/湿重 100含水量=水（毫升数）/干重,28,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿2810/2/2022,药物肺脏毒性作用基本原理,五、呼吸道损伤病理变化上皮细胞充血、扁平上皮细胞或变异上皮细胞增生、溃疡，甚至癌变,29,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理五、呼吸道损伤2910/2/2022,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤(人与实验动物的差异)呼吸系统解剖结构鼻粘膜面积大鼠单位体重的鼻粘膜面积远远高于人类活动特点夜间活动的动物如大鼠在夜间按原单位暴露剂量比白天接受的大,30,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤(人与实验动物的差异
15、)30,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤的作用方式1.直接损伤刺激鼻部神经末梢，产生防御反应毒物继续存在，导致细胞坏死和肺泡壁通透性增加具有隐匿性的气体，如盐酸、NO2等首先引起呼吸道轻微损伤，潜伏期后肺泡区的上皮屏障开始渗漏，可发生致命性的迟发性肺水肿,31,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤的作用方式3110/2/2,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤的作用方式2.具有高度活性的分子通过反应产物产生损害作用臭氧分解脂肪酸和其他底物产生醛类自由基反应产生活性氧这种损害作用呈级联放大,和博莱霉素、氧毒性、白草枯毒性、石棉纤维的致癌作用等有关,32,1/3/2023,药物
16、肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤的作用方式和博莱霉素、氧毒,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤3.异物的代谢有时也与肺损伤的发病机理有关肺内存在大多数与异物代谢有关的酶,某些酶可在特定化合物诱导下大量产生,可能与疾病(肿瘤)的发生有关细胞色素P450 异构酶在肺内的水平较高,吸烟可诱导细胞色素P450 异构酶激活，和肺癌发生有关,33,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤3310/2/2022,药物肺脏毒性作用基本原理,六、肺毒性介质毒物诱导的肺损伤中有一些细胞因子或信号转导分子的作用,是目前毒物致肺损伤机制研究的焦点研究方法细胞培养技术分析吸入毒性物质的动物和志愿者的肺部灌注
17、液成分,34,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理六、肺毒性介质3410/2/2022,药物肺脏毒性作用基本原理,常见肺毒性介质血小板源性生长因子、转化生长因子、肺肿瘤坏死因子等参与导致肺纤维化的级联反应白介素家族参与肺上皮细胞损伤PG参与肺细胞内信号传导细胞表面粘附因子的功能和它们与细胞间质间的相互作用以及对炎性细胞迁移的控制是当前研究的热点,35,1/3/2023,药物肺脏毒性作用基本原理常见肺毒性介质3510/2/2022,第二节 药物对呼吸系统的毒性作用,药物对呼吸系统的最重要作用是呼吸抑制,36,1/3/2023,第二节 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的最重要作用,药物
18、对呼吸系统的毒性作用,吗啡 脑呼吸中枢中毒 呼吸抑制,37,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用吗啡3710/2/2022,药物对呼吸系统的毒性作用,箭毒生物碱阻断神经肌肉接点的N-胆碱受体神经冲动信息传递受阻呼吸肌松弛麻痹,38,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用箭毒生物碱3810/2/2022,药物对呼吸系统的毒性作用,氢二（杏仁、白果等）释放氢氰酸抑制细胞色素氧化导致细胞缺氧麻痹呼吸中枢,39,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用氢二（杏仁、白果等）3910/2/2,药物对呼吸系统的毒性作用,*吸毒直接刺激 呼吸道特异性毒性 营养不良和感染等破坏呼吸系统,40,1/3
19、/2023,药物对呼吸系统的毒性作用*吸毒4010/2/2022,药物对呼吸系统的毒性作用,局部麻醉呼吸系统感染肝炎、心内膜炎等慢性咽炎、鼻炎和鼻窦炎剧烈胸痛和呼吸困难抑制脑干延髓导致呼吸抑制,可卡因,41,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用可卡因4110/2/2022,药物对呼吸系统的毒性作用,嗅甲烷气体特高浓度 高浓度 较低浓度中枢麻痹、呼吸抑制 延迟性肺水肿皮肤 神经系统 呼吸系统灼伤、皮炎 兴奋抑制昏迷 肺炎、肺水肿,42,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用嗅甲烷气体4210/2/2022,药物对呼吸系统的毒性作用,TDI（甲苯二异氰酸脂）异氢基团与体内蛋白的蛋白质氨基
20、结合异性蛋白诱发变态反应支气管哮喘,43,1/3/2023,药物对呼吸系统的毒性作用TDI（甲苯二异氰酸脂）4310/2,第三节 常用呼吸药,吸入类（喷剂）抗炎症剂巨细胞稳定剂：色苷氨酸、奈多罗米钠抑制巨细胞在免疫反发生时的活性抗炎症的类固醇类药减轻过敏反应的症状抑制过敏反应,对因,主要对症，辅助对因,44,1/3/2023,第三节 常用呼吸药吸入类（喷剂）对因主要对症，辅助对因4,常用呼吸药,鼻腔内给药（滴鼻剂）色苷酸钠作用机制抑制巨细胞活性作用部位鼻腔内粘膜抑制巨细胞活性类固醇类治因兼治“表”鼻炎症状,45,1/3/2023,常用呼吸药鼻腔内给药（滴鼻剂）4510/2/2022,常用呼吸药
21、,呼吸药的剂型溶剂或混悬剂药物本身的可溶性大小药物所要作用部位的解剖生理特征,46,1/3/2023,常用呼吸药呼吸药的剂型4610/2/2022,常用呼吸药,呼吸药临床前期研究计划包含内容常规：给药时间、给药剂量*特殊：免疫毒性、生殖毒性、给药器具及其特殊释放物质、赋形剂等,47,1/3/2023,常用呼吸药呼吸药临床前期研究计划包含内容4710/2/202,呼吸药给药器具的安全性评价,给药器具如定量吸入器（MDI）的临床前毒性研究材料、给药器具和动物制剂综合进行的毒理研究,48,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价给药器具如定量吸入器（MDI）,呼吸药给药器具的安全性评价,非水性液
22、体制剂不与非水性液体制剂药物接触的药具体外测量其释放物根据美国药典（USP）生物测定的标准安全评估与药物持续接触的药具（瓶内橡皮、内壁涂料等）适当有机溶剂确定多种释放物的释放性状受试药物或安慰剂使用时可能释放的释放物的性状和特征各种释放物的理化特征及毒性数据,49,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价非水性液体制剂4910/2/202,呼吸药给药器具的安全性评价,水性制剂根据USP标准进行水溶释放物的生物测定，化学分析可能的释放物药物有效期结束时的实际释放量进行测定,50,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价水性制剂5010/2/2022,呼吸药给药器具的安全性评价,干粉制剂主
23、要考虑人体对给药器具的可接受性使用已获批准的药物所用的给药器具或已知材料的毒性数据佐证如无以上数据，采用与水性制剂相同的方法测定,51,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价干粉制剂5110/2/2022,呼吸药给药器具的安全性评价,改变制剂的包装及包装材料比较新包装和已获批准的包装，如果新包装的释放物其特征在质与量上均同旧包装一致，则不需要进行新的毒理学试验存在差异时需进行必要的毒性试验,52,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价改变制剂的包装及包装材料5210/,呼吸药给药器具的安全性评价,改变定量吸入器(MDI)一般要求对新的MDI 的喷出物进行理化特性的分析，比较新产品和
24、已上市产品，如存在差异，应进行短期的毒理学试验以评估可能的毒性及安全问题,53,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价改变定量吸入器(MDI)5310/,呼吸药给药器具的安全性评价,与呼吸药赋形剂改变有关的问题有明确的毒理学数据，就不再需要重新进行临床前试验。无明确的毒理学数据则应进行完整的毒理学试验两类动物毒性试验+临床用药时间决定的试验期限（一般不超过三个月）,54,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价与呼吸药赋形剂改变有关的问题541,呼吸药给药器具的安全性评价,与呼吸药赋形剂改变有关的问题如所用过的赋形剂在其他给药途径使用过，但不清楚吸入后的毒性特征，着重评价重复给药后的
25、毒性改变曾用于其它吸入制剂干粉制剂的赋形剂剂量同原制剂不要求新的毒理学试验？剂量原使用量两周二类动物的短期毒性试验全新的干粉制剂赋形剂完整的毒理学试验,55,1/3/2023,呼吸药给药器具的安全性评价与呼吸药赋形剂改变有关的问题551,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End,56,结束语56,谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,57,谢谢大家演讲人：XXXXXX 57,
