美国FDA药品工艺档案指南1 9 8 9年.docx

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1、美国FDA药品工艺档案指南1 9 8 9年I引言 药品工艺档案(DMF)是向美国FDA提交的文件，用以提供种或数种人用药品的生产、 加工、包装和贮存的生产设施、生产过程或物料的保密的详细资料。美国法律或FDA的法规并没要求提交药品工艺档案，药品工艺档案的提交纯属持有者自行决定。药品工艺档案包含的资料有新药临床试验申请(1nvestigationalNewDrugApplication IND)，新药申请(New Drug Application NDA)，简略的新药申请(Abbreviated Ness, Drug Application ANDA)及其他的药品 工艺档案、出口申请或以上任何一

2、种资料的修订和增补。 药品工艺档案并非新药临床试验申请、新药申请、简略的新药申请或出口申请的代替，且不存在批准或不批准的问题，而只是在审查新药临床试验申请，新药申请或简略的新药申请或出口申请时，才把药品工艺档案的技术内容结合起来审查。 本指南并不采用强制性要求(21CFRl090(b)，而是提供可接受的方法的指南以符合规 章要求。不同的方法都可被使用，但申请者最好在事前与FDA审查者讨论彼此间重大的不同观点，以避免。所编的提交本不被接受而浪费时间和精力。 FDA法规21CFE314.420规定了药品工艺档案。本指南提供药品工艺档案持有者准备 和提交药品工艺档案的符合FDA要求的程序。指南讨论厂

3、药品工艺档案的类型，每一类型所需的资料，提交的药品工艺档案格式，有关审查药品工艺档案的行政程序及药品工艺档案持有者的义务。建立药品工艺档案可允许非许可证持有者的一方查阅技术资料而不向该方显露药品工艺档案的全部内容。当申请者要查阅自己的技术资料，那么他应该直接查阅自己的新药临床试验申请、新药申请或简略的新药申请中包含的资料，而不是建立一个新的药品工艺档案。 定义 为达到本指南的目的，提供如下定义： 1经办处(Agency)：指FDA。 2代理商或代理人Agentor representance)：指由药品工艺档案持有者指定的作为持有者联系人的任人员。 3申请人(Applicant)：指为取得FD

4、A许可销售新药或抗生索药而提交申请或简要申请 或修正件或补充文件的任一人员，以及拥有已获批准的申请书的任一人员(21CFR3143(b)。 4。药品(Drugproduct)：指制剂成品，一般含有一种药物原料药)与一种或多种其他成分的组合，如片剂，胶囊或溶液剂(21CFR3143(b)。 5。药物(原料药)(Drugsubstance)：指能提供药理活动的或在诊断、治愈、改善、治疗或预防疾病上有直接效果的活性成分或者影响人体器官或功能的活性成分，但不包括合成这些成分时用的中间体(21CFR314。3(b)。 6。出口申请(Exportapplication)：指按联邦食品、药品、化妆品法第80

5、2项下，提交一项在美国未批准销售的药物的出口申请。 7持有者(Holder)：指拥有药品工艺档案的人员。 8；授权信(Letter。fauthorization)：指持有者或指定代理商或代理人的书面声明，允许FDA为了帮助其他人员的上报而查阅药品工艺档案中的资料。 9人员(Person)：指个人、合作者、企业和协会(联邦食品、药品、化妆品法第201节(e)。 10创始人(Sponsor)：指创始临床研究及对此承担责任的人员，可以是个人或制药公司、政府经办处、学术机关、私人组织或其他组织(21CFR3123(b)。 药品工艺档案的类型。 药品工艺档案有五种类型。 第一类：生产地点、生产设施、操作

6、程序、人员。 第二类：药物、中间体、辅料、药品； 第三类：包装材料； 第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精或辅料； 第五类：FDA认可的参考资料。 每个药品工艺档案应仅包括种类型的资料及其全部数据，欲知每类型所需资料的详细内容说明，可参阅第C节“药品工艺档案的内容”中的资料和数据，可与其他药品工艺档案相互参考(参阅第V章)。 药品工艺档案的提交 每一个药品工艺档案提交件应该包括封呈报信、有关呈报的管理资料以及本章所述药品工艺档案中应包含的专门资料。 药品工艺档案必须以英文书写，如提交件内有其他语言的资料者，应有相应的经正确鉴定的英文译文。 每份药品工艺档案的每一页必须注上日期和顺序编号。每次提交

7、件应包括最新的目录表。 A呈报信件 必须包括如下内容。 1原件 a提交件的标志：原件、药品工艺档案的类型(按第章中的分类)及其主题。 b药品工艺档案拟证实的申请书标志，应提供如下内容每个创始人、申请人或持有人的姓名和地址及全部有关文件编号。 c。持有者或授权代理人的签名。 d签名者用打字机打白勺姓名和职位。 2。修订件 a提交件的标志：修订件、药品工艺档案编号、药品工艺档案的类型和修订的主题。 b提交目的的说明：更新件、修改配方或修改生产工艺。 c持有者或授权代理人的签名。 d签名者用打字机打的姓名和职位。 B管理资料 应包括如下内容。 1原件 9应有下列人员的名称和地址： (1)药品工艺档案

8、持有者； (2)公司总部； (3)生产加工厂； (4)与FDA函件的联系人；(5)代理人(商)。b在。B1，fL中任一项中所列出每人员的具体职责。 c承担义务声明。 声明由持有者签名，保证这药品工艺档案是新近的，且药品工艺档案持有者的生产符合药品工艺档案中所述内容。 2。修订件 9药品工艺档案持有人的姓名。 b，药品工艺档案的编号。 c联系人的姓名和地址。 d在药品工艺档案中更改的章节和(或)页号。 e修订件主题所说明的新药临床试验申请、新药申请、药品工艺档案及出口申请拥有者的姓名和地址； f修订件题目所说明的新药临床试验申请、新药申请、简略的新药申请、药品工艺档案及出口申请书的编号(如果知道

9、)。 g在新药临床试验申请、新药申请、简略的新药申请、药品工艺档案中及出口申请更改的特定条目(如果知道)。 C药品工艺档案的内容 1药品工艺档案的类型 a第类：生产地点、生产设施、操作程序、生产人员。 第一类的药品工艺档案是对在美国境外的人员而设，为了帮助FDA进行现场生产厂房的检查，第一类药品工艺档案应该说明生产地点，设备能力及工艺布局。 第类的药品工艺档案除非在特殊情况下，般不必说明美国国内的厂房设施。诸如：当持有人没有注册过也未曾接受过常规检查。 生产地点说明应包括：占地面积、实际地址和标明其位置以及与邻近城市方位的地图。有张空中瞰视摄影以及生产地点的简图则更佳。 主要生产加工区的简图将

10、有助于对生产布局的理解。对主要生产设备应阐明其生产能力、用途和位置。设备的构造和型号不必指出，除非设备是新型的或是独创的。 提供包括在制造工区和公司总部的关键生产、质量控制、质量保证部门重要职位的人员名单的公司主要组织机构图是有用的。 b第二类：药物、中间体、辅料、药品。 第二类药品工艺档案一般应限于个中间体、药物、药品或辅料。 (1)中间体、药物及辅料。对中间体和药物的生产和控制的各重要步骤加以概述。有关药 物和中间体的第二类药品工艺档案中应包括的内容的详细指南可在如下指南中找到：Guideline for Submitting Supporting Documentation in Dru

11、g Applications for the Manufacture Of Drug Substances Guideline for the Format and Content“the Chemistry，Manufacturing，and Controls Section Of 9n Application， (2)药品。制剂成品的生产工艺和控制通常应在新药临床试验申请、新药申请、简略的新药申请或出口申请中呈报。如果这些资料不能在上述文件中呈报时，则应在药品工艺档案中呈报。当提交的第二类药品工艺档案属于药品时，申请人或创始人应遵循如下指南中的规定：Guideline fortheform

12、atandContentOfthe Chemistry，Manufacturing，andControlsScctiOnOand Application Guidelinefor Submitting Documentation for the Manufacture Of add Controls fOr Drug ProdUCtS Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Volidntion c第三类：包装材料。 每一种包装材料应按其用途、组分，结构以及它的发放控制应加以标记。还必须说明制备包装材料所

13、用的组分的供应商或制造商的名称及其合格标准。并按“GuidelineforSubmittingdoctllTlerltationforPackagingforltumanDrugsandBiologics所述，提交关于包装材料适用性证 实数据资料。无其他文件提供相互参考者，这些物质的毒性数据也应包括在木类药品工艺档案之内。 d第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精或辅料。 应提出和说明每一种添加剂的制造方法、发放规格标准和测试方法。 假如无其他文件提供相互参考，则这些物料的毒性数据也包括在本类药品工艺档案之内。 通常，法定文件和FDA对色泽添加剂(21CFR7082)、直接食品添加剂(21CFRi

14、70173)、间接食品添加剂(21CFRl74178)及食品成分(21CFRl81186)的法规可以作为发放 检验规格标准和食品安全的依据。 指南启示第二类药品工艺档案会有助于准备第四类药品工艺档案。 药品工艺档案应包括参照其他文件所不能取得的任何资料和数据。 e第五类：FDA认可的参考资料。 FDA不提倡把第五类药品工艺档案用于杂项资料、重复资料或应列入其他类型药品工艺 档案中的资料。如果药品：艺档案持有者想把不属于第类至第四类药品工艺档案中的资料和依据数据提交，他必须先向FDA的药品工艺档案工作人员发份意向信(地址见本章D5a)。FDA将会与持有者讨论所拟提交的内容。 2一般资料和建议 9

15、环境的评估。 第二类、第三类和第四类药品工艺档案中应有份由生产企业保证该企业生产符合环保法要求的保证书。如需完整的环境评估书，参见2lCFR25。 卜稳定性。 在可能情况下，应按“Guideline forSubmitting Documentationfor the Stabilitv Of HumonDrugsandBiologics所述，提交稳定性研究设计、数据、说明和其他资料。 D格式、装订和投递 1提交的药品工艺档案全部文件应为份原件和一份副本。 药品工艺档案持有者和他的代理商或代理人应保存一份完整的参照副本，该副本应与提交给FDA完全一致，且以相同的编号顺序加以保存。 2原件和副件

16、必须依序整理，装订完整并分别装入文件袋，每卷药品工艺档案一般厚度不超过2in。多卷提交时，每卷要编号。例如提交件为三卷时，每卷应编为31，32，33。 3美国标准纸张的尺寸为8.5inX11n，纸张的长度应在10in至12in的范围之间；但偶而也可能必需使用个别大于标准尺寸的页数，用于表示平面图、合成图表、批配方或生产说明。这种页数应折叠并固定好，好在打开审阅时，不需拆开装订线，并在折叠后把文卷上架贮存时不致损坏(见图1、2)。 4FDA经办处的药品工艺档案存档制度规定：在每页的左边装订，左边边缘至少留出0.75 in以保证在装订处文字不致看不清，右边边缘应至少留出0.5in。提交者应在每页上

17、打孔，每孔之间相距8.5in(见图3)。 5递交给FDA。 a交给FDA的提交件和函件应按下列地址联系： Drug Master File Staff Food and Drug Administration 12420 Parklawn Drive，Room 214 Rock ville，Maryland 20852 b向上述地址的投递费用必须预付。V授权查阅药品工艺档案 A。致FDA的授权信 FDA为证实申请书而查阅药品工艺档案资料之前，药品工艺档案持有者必须向FDA提交一式二份允许FDA查阅药品工艺档案的授权信件。若持有者交叉参照自己的药品工艺档案时，他应该提供本节第3，5，6，7，8条

18、资料所述的授权信，持有者的授权信不需有呈报信件。授权信应包括如下内容： 1日期。 2药品工艺档案持有者的姓名。 3药品工艺档案编号。 4受权参加查阅药品工艺档案资料的人员姓名。 5药品工艺档案中所申报的特定产品。 6提交口期(指以上5项的提交日期)。 7可查阅的有关章节的编号和(或)页数编号。 8承担义务的声明，说明药品工艺档案是现行的，药品工艺档案持有者将遵守其中的所述内容。 9。授权人员的签名。 10用打字机打出授权查阅药品工艺档案的人员的姓名和职位。 B向申请人、创始人或其他持有者发送的副本 持有者还应向有关的申请人、创始人或受权参加查阅药品工艺档案中特殊资料的其他持有者，发送授权信件的

19、副本。在申请书中，药品工艺档案持有者授权信件副本应需包括申请人、创始人或其他查阅药品工艺档案的持有人。 处理和审查政策 A有关处理药品工艺档案的政策 1药品工艺档案中的资料和数据的公开性按21CFR20，21CFR314420(e)和21CFR314430做决定。 2药品工艺档案原提交件在收到时进行检查，以判断是否在格式和内容上符合最低的要求，若提交件符合行政规定，FDA将确认已接受并指定给予一个药品工艺档案编号。若提交件不完整或不充足，FDA将把它退回给提交人并附有药品工艺档案工作人员的解释信，此提交件将不给予药品工艺档案编号。 B药品工艺档案的审查 一个药品工艺档案从不存在被批准或不批准的

20、情况。 只有当新药临床试验申请创始人，新药申请、简略的新药申请的中请人，或出口申请，或其他药品工艺档案持有者在参考资料涉及到药品工艺档案时，FDA的经办处才会审查药品工艺档案，如所说明的，联合查阅需附有药品工艺档案持有者授权信件的副本。 若FDA审查人员发现药品工艺档案中提供的资料有缺点时，则会将叙述此缺点的信件送给药品工艺档案持有者。同时，FDA将会通知此药品工艺档案资料有关人员以证实药品工艺档案必须补充资料，对药品工艺档案缺陷的主要内容会加以说明，但其细节则仅向药品工艺档案持有者说明。当持有者回信FDA经办处提交有关药品工艺档案的所需资料时，持有者也应把此信件的副本送交与药品工艺档案有关的

21、人员以及FDA鉴定此缺陷的检查部门。提交信件应注明：有关缺陷已作出说明。药品工艺档案持有者的义务 任何更改或增添，包括与批准有关特殊客户的变更，应式二份提交FDA，与以前的提交文件作充分的对照参考，资料应包括有关的日期，卷数，章节及(或)页数。 A改变药品工艺档案所需的通知 持有者对药品工艺档案中任何更改必须通知每个有关的申请人或创始人(21CFR314，420 (c)。通知应在更改前发出，以便使创始人或申请人在需要时对有关的申请书作出补充或修改。 B授权可查阅药品工艺档案的人员名单 1，药品I艺档案中需有份授权可参与查阅药品工艺档案资料的完整的人员名单 (21CFR314420(d)。持有者

22、应每年适时修正名单，修正的名单应包含：持有者姓名、药品工艺档案编号和修正日期。修正件应该用名称(或代号)对每个人员所授权查阅的资料加以标 明，并用日期、卷数、页数指出资料的所在处。 2任何个在上一年已被收回授权的人员应用适当的标记加以注明。 3如年度内人员名单并无变化，药品工艺档案持有者应同样提交一份文件以说明名单符合目前情况。 C每年适时修正内容 在上报原件一年后，持有者应提供年度报告。报告应包括以上B.1中所述的名单，并对主二年报告中药品工艺档案各项主题至今的所有更改及增补的资料加以标明。若药品工艺档案的主题没有更改，药品工艺档案持有者应提供一个声明以示药品工艺档案主题是符合目前情况。 不

23、能适时修正药品工艺档案或不向FDA保证以前的文件仍符合当前情况者，FDA可能推迟新药临床试验申请、新药申请、出口中请或申请书的修正件或补充件的审阅，且FDA可能对药品工艺档案采取终止的措施。 D指定代理商 在指定代理商时，持有者应提交一份有签名的授权信说明代理商的名称、地址和职责范围管理方面和(或)技术方面)。国外药品工艺档案持有者宜委托美国代理商；国内药品工艺档案持有者不须指定代理商或代理人。 E所有权的转让 药品I艺档案持有者将药品工艺档案所有权转让给另一方时，应书面通知FDA和受权人。通知书应包含下列内容： 1受让单位名称； 2受让单位地址； 3受让单位负责人姓名； 4。转让有效日期；

24、5转让人员签字； 6转让人员用打字机打的姓名和职位。 新持有者应提交一份接受转让的信件，并在需要时提交符合当前情况的药品工艺档案资料。有关新的所有权的任何更改(如厂地址和各种方法)应包括在上述资料内。 药品工艺档案的重大改编 持有人要对药品工艺档案做重大改编时，宜提交一份拟改写的详细计划，并请求FDA的药品工艺档案部门审查。在重大改编前，应给药品工艺档案部门的工作人员有充分时间用以评论和提供建议。 药品工艺档案的终止 持有者希望终止药品工艺档案时，应向药品工艺档案部门提交一份申请书陈述终止的理由。地址参见D5a。 申请书应包括一份声明表示该持有者按第章中所述已尽责。 如果在药品工艺档案中没有附

25、一份年度适时修正的授权查阅药品工艺档案资料的人员名单以及自上年度报告以来的更改清单时，FDA可终止药品工艺档案。持有者将会收到FDA终止药品工艺档案的通知。 与本文有关的其他指南可向下列地址索取： Legislative，Professional，and Consumer Affairs Branch(HFD365) Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville，MD 20857 联邦法规(CFR)的复印件可自下列地址购得： Superintendent ofDocuments USGovernment Printing Office Washington，DC20402 (美国卫生及人类服务部 公共卫生署 食品药物管理局 生物评价和研究中心) (杨宗炎译)