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1、多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理,中国医科大学附属第一医院感染科赵宗珉,多重耐药革兰阴性杆菌,专家共识,1,2,3,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识,4,产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识,Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122,3 类抗菌药物耐药,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,多重耐药菌的定义,2005-2013年C
2、HINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降,我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学（CHINET 2005-2013）,肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌（CHINET 2005-2013）,肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高（CHINET 2005-2013）,产ESBL菌检出率(%),大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2005-2013）,阿米卡星,美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,耐药率（%）,头孢吡肟,舒普深,特治星,环丙沙星,克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2005-2013）,阿米卡星,美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,耐药率
3、（%）,头孢吡肟,舒普深,特治星,环丙沙星,铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2005-2013）,阿米卡星,美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,耐药率（%）,头孢吡肟,舒普深,特治星,环丙沙星,不动杆菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2005-2013）,阿米卡星,美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,耐药率（%）,头孢吡肟,舒普深,特治星,环丙沙星,嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2005-2013）,舒普深,左氧氟沙星,SMZ-TMP,耐药率（%）,米诺环素,广泛耐药(XDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率(CHINET 2005-2013),努力做出感染部位
4、的病原微生物学诊断合格标本（符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液）培养到的细菌对感染具有诊断价值从与外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生殖道、消化道等获得的呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断,感染病原微生物学诊断,对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素：存在细菌感染的炎症反应有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时
5、所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养,感染病原微生物学诊断,抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物；目标性治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策,抗菌治疗总体原则,根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药
6、物代谢动力学药物效应动力学(PK/PD)选择合适的给药剂量和用药方式需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素,抗菌治疗总体原则,抗菌治疗总体原则,抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案,常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮
7、、头孢吡肟）四环素类（米诺环素、多西环素）抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）多黏菌素替加环素,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，2012，92（2）：76-83,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,两种抗菌药物联合,以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等,以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。,以多粘菌素E为基础的联合：
8、含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,三种抗菌药物联合,含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素、亚胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素等,国内目前较多采用以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素多西环素替加环素多黏菌素 E,国内常用方案,因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天 6g 甚至更高剂量头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优
9、于氨苄西林-舒巴坦,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗替加环素的临床疗效与 MIC 值相关，对于 MIC 值1mg/L 的不动杆菌感染应该加量（首剂 200 mg，以后每 12 小时 100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用 MIC 值较低的药物,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,PDRAB感染 常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药，但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性，因此多粘菌素联合内酰胺类抗生素或
10、替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案,具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸）抗假单胞菌头孢菌素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）氨曲南抗假单胞菌喹诺酮氨基糖苷类磷霉素多黏菌素,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗通常采用-
11、内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻,以敏感的-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合,MDRPA感染或重症,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacterae
12、mia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004;4:51927,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗,Figure：Combined susceptibilities(%).This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.,VOL 24,NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE
13、,铜绿假单胞菌肺炎,抗假单胞菌-内酰胺类+氨基糖苷类,抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类,抗假单胞菌-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类,双-内酰胺类联合治疗,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,国内外指南常推荐联合用药,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗结合
14、PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,碳青霉烯类耐药尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染,抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂血清药物浓度高于 MIC 的时间%(TMIC%)与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分 3-4 次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效在一般情况下，在临床当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,时间依赖性抗生素,专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持TMIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当
15、内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案TMIC是评估时间依赖性抗生素PK/PD的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效,1.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,对时间依赖性抗生素延长TMIC的时间可达到最佳细菌学疗效,延长TMIC的方法,增加单次剂量 增加给药次数 延长输注时间或
16、持续输注,增加单次剂量,0,显著提高Cmax，对TMIC的改善有一定作用，但有限增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.,G.L.Drusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50.,增加给药次数,0,0,最大程度改善TMIC增加毒性反应：日剂量限制增加医疗费用,总药量
17、不变通过增加给药次数可增加%TMIC可获得更高的细菌学疗效,亚胺培南(750mg q6h 给药120min)获得更长TMIC时间的患者百分比高达90%13,Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,750mg q6h 输注30min,750mg q6h 输注60min,750mg q6h 输注120min,肾小球率过滤(CFR)mL/min,TMIC(1mg/L)时患者百分比(%),延长输注时间或持续输注,延长输注时间或持续输注,0,0,Jaruratanasirikul S et al.Jou
18、rnal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.,延长亚胺培南输注时间显著延长%TMIC时间,延长输注时间或持续输注显著改善TMIC不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效,0,0,延长输注时间或持续输注,氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物药物抗菌活性随药物浓度增加而增加，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，多要求 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125氨基糖苷类药物给药方案：日剂量单次给药喹诺酮类药物给药方案：左氧氟沙星日剂量单次给药环丙沙星日剂量分 2-3
19、 次给药,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,浓度依赖性抗生素,常用治疗选用药物SMZ-TMP内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）替加环素多黏菌素,嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗,头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐,严重脓毒症中性粒细胞缺乏混合感染患者无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗,嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗,联合治疗,嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗,联合治疗方案,通常以 SM
20、Z-TMP 为基础，联合其他抗菌药物如内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南亦可选用喹诺酮类联合内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂。无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗,抗菌药物主要包括碳青霉烯类：对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂：目前对产 ESBLs 菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦和
21、哌拉西林/他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉维酸头霉素类和氧头孢烯类：可用于产 ESBLs 敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗,产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗,抗菌药物主要包括氟喹诺酮类和氨基糖苷类：不适用于产 ESBLs 菌株的经验性治疗，可作为重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于尿路感染的治疗多黏菌素和替加环素：主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗，或用于-内酰胺类抗生素过敏患者产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的治疗磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作为非复杂性尿
22、路感染的治疗药物，对于其他系统的感染不作为首选。呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性欠佳头孢菌素类：只有显示高度敏感(MIC2 mg/L)时才使用相应头孢菌素，并不应使用头孢菌素治疗产 ESBLs 细菌引起的严重感染,产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗,产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗,产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌感染临床决策流程图,专家共识理应在推动我国抗菌药物合理应用上发挥作用抗菌药物的合理使用具体到临床医生和患者时，应该强调以下几点：在使用抗菌药物前先明确细菌感染的存在，明确感染的部位和严重程度判断引起感染的可能病原体，结合高危因素、抗生素暴露史和当地耐药监测结果评估可能病原体的耐药性结合病原菌及耐药性、患者个体情况、病情严重程度等选择抗菌药物并设计合理的给药方案，保证在感染部位能够达到符合PKPD要求的药物浓度和作用时间监测抗感染疗效和药物不良反应，必要时监测血药浓度。抗菌药物疗程应合适，避免过长时间使用抗菌药物,总结,Thank You!,
