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1、第九章 生物制药生产GMP规范要点,本章重点：1、了解GMP的概念和内涵2、了解生物制药生产GMP设计要点3、了解制药工程和设备4、了解制药过程设计,本章思考题1、GMP是怎样发展产生的？2、生物制药生产GMP车间设计分为几类？各有什么 特点？3、制药工程和设备同一般生物工程及其设备有什么不同？,本章内容,第一节 车间GMP 设计 第二节 原料药生产车间GMP 设计 第三节 制剂车间GMP 设计 第四节 设备GMP 设计 第五节 制药工程和设备概述 第六节 制药过程设计概论,第一节 GMP,GMP Good Manufacturing Practices for Drug”：指从负责指导药品生
2、产质量控制的人员和生产操作者的素质，到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系.,GMP 的基本点是为了要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染，以确保药品的质量。GMP 基本内容涉及到人员、厂房、设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴签、质量控制系统、自我检查、销售记表、用户意见和不良反应报告等方面。在硬件方面要有符合要求的环境、厂房、设备；在软件方面要有可靠的生产工艺、严格的管理制度、完善的验证系统。,第一节 车间GMP设计,车间布置设计是关键，要求以工艺为主导，并在其他
3、专业如总图、土建、设备，安装、电力、暖风、外管等密切配合下完成车间工艺布置：,（1）生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。存放待检原料、半成品的面积；中间体化验室面积；设备清洗面积；清洁工具间面积；原辅料的加工、处理面积；存放待处理的不合格时原材料、半成品的面积，以免错误投产。,（2）有相应措施保证不同操作不在同一区域同时进行；（3）相互联系的洁净级别不同房间之间有防污染措施；（4）布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间；（5）原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和
4、不合格品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短；（6）全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂；,（7）不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接；（8）应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药；（9）应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物)的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求；,（10）应有设备及容器具洗涤区,在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；不同空
5、气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等；,洁净室（区）的净化空气应采取有效措施避免污染和交叉污染。,洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对药品产生污染；100 级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时手部应及时消毒；10000 级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域；100 000 级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。,质量检验部门的设计要求：,检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开；生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定室应分别设置；有特殊要
6、求的仪器应设专门仪器室；对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置。,第二节 原料药生产车间GMP 设计,车间工艺设计是整个车间设计的中心，而工艺流程设计又是车间工艺设计的中心。车间布置设计的任务：第一是确定车间的火灾危险类别，爆炸与火灾危险性场所等级及卫生标准，第二是确定车间建筑(构筑)物和露天场所的主要尺寸，并对车间的生产、辅助生产和行政生活区域位置作出安排，第三是确定全部工艺设备的空间位置。,一、化学制药生产车间GMP 设计要点,（1）化学制药合成车间的生产级别一般为甲类，耐火等级一般为1 级。（2）化学制药合成车间独立设置，并采用敞开或半敞开式的厂房，要设置必要的泻压设施，顶棚
7、应尽可能平整，避免死角，厂房上部空间应通风良好。与其他建筑的距离应在10 米以上。（3）车间平面布置做到人、物流分开，工艺路线畅通，物流路线短捷、不返流。（4）防爆防静电处理（5）产尘、散热的处理,二、中药提取车间GMP 设计要点,1、车间一般分为提取区、浓缩区、醇沉区、干燥包装区；2、提取一般采用立体式布置，充分考虑到操作方便、提取罐及冷却系统的高度排渣的方式及空间。3、醇提、醇沉、液媒回收区要采取防火、防爆措施。4、提取车间最后工序，即干燥、包装区按与所对应的制剂厂房的洁净级别要求，采取相应的洁净措施。,第三节 制剂车间GMP 设计,一、口服固体制剂车间GMP 设计 进入洁净区的操作人员和
8、物料不能合用一个入口。操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。在洁净区内设计洁净走廊时，应尽量保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间站或内包材存放间。车间的出入口要尽量少并有防止昆虫、鸟类、鼠类进入车间的设施。,二、注射剂车间GMP 设计,注射剂是非肠道给药中一个相当重要的组成部分，注射剂按容量大小划分为小容量和大容量注射剂。有无菌、无热源以及澄明度、pH、稳定性等方面的特殊要求。因此，在它的车间设计过程中除了车间环境及设备布置要符合GMP 的规范外，要高度关注所有设备如灭菌柜、空气过滤系统、水处理系统（包括蒸馏水机
9、）的可靠性以及采用的灭菌方法的设计。,1 最终灭菌小容量注射剂车间GMP 设计车间设计要贯彻人、物流分开的原则。洁净区温度为18-260C，相对湿度45-65%。各工序需安装紫外线灯。水针生产车间需要排热、排湿，房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏考虑通风。,2 最终灭菌大容量注射剂车间GMP 设计大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在100ml 以上的，并经灭菌的输液制剂。（1）车间设计时合理布置人、物流，要尽量避免人、物流的交叉。（2）熟练掌握工艺生产设备。（3）合理布置好辅助用房。,第四节 设备GMP 设计,一、GMP 对制剂生产设备的要求（1）具有满足药物生
10、产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能；（2）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，保养；（3）与药品直接接触的设备应光洁、平整，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备传动部件要密封良好；（4）纯化水，注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期；（5）设备安装、维修、保养操作不得影响产品质量；,（6）对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘；（7）无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器
11、具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组合和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材；（8）与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置。（9）无菌洁净室内的设备还应满足灭菌需要。,二、制药机械GMP 设计通则,1 设备的设计与安装应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；2 控制设备材质选择。与药品直接接触的零部件均应选用无毒、耐腐蚀，不发生化学变化或吸附药的材质；3 与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面应平整、光滑、无死角，易清洗与消毒
12、；4 设备应不对装置之外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染情况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪声等措施；5 在易燃易爆环境中的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；,6 对注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内运行外，要按GMP 要求，局部采用100 级层流洁净空气保护下完成各个工序；7 药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒，耐腐蚀。内表面应经电化抛光，易清洗。8 设备清洗除采用一般方法外，最好配备在线清洗（CIP），在线灭菌（SIP）的洁净、灭菌系统；9 设备设计应标准、通用化、系列化和机电一体化。10 涉及压力容器，还应符合GB150 1998
13、“钢制压力容器”有关规定。,三、制药设备GMP 要点,（一）完善功能设计，加大对制药生产设备的研制力度和设计能力，加强对生产制药设备的质量监控，使GMP 的实施从设备源头抓起，完善功能设计是生产设备贯彻GMP 的重要措施。,1、净化功能。对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对生产环境形成污染以及不对药物产生污染。2、清洗功能。GMP 提倡设备在线清洗(CIP)功能，将成为清洗技术的发展方向，以保证药品纯度和有效性。3、在线监测与控制功能。GMP 要求药品的生产应是连续性的，且工序传输的时间最短，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，成为设备设计及设备改进中重要的指导思想之一。4、安全保护功能
14、。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。,（二）制药设备的设计、制造与材质的选择制药生产用设备应满足对原料、半成品、成品和包装材料无污染。,1、与药品直接接触的设备应光洁、平整，易清洗或消毒，耐腐蚀；易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，保养，并能防止差错或减少污染。2、GMP 规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能。3、制药设备在使用过程中，较多地存在着不同程度散尘、散热、散废气、水、汽等，它们对药品生产构成威协。,第五节 制药工程和设备概述,制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变
15、药物的物理、力学和生物性质的工程技术学科。制药工程的分类 从工程与工艺技术角度可分为：生产工艺工程：包括生产单元操作、过程工艺以及系统控制工程；制药厂（车间）工艺与工程设计：包括装备及其制造工程与技术的制药厂（车间）建设工程。按药物的转运阶段可将制药工程分为：原料药制造工程；药物剂型加工工程；药品贮运工程。按生产药物的类别又可将之分为：化学制药工程；生物制药工程；中药制药工程。,一、制药设备的分类制药设备是指药品生产企业为进行生产所采用的各种机械设备，包括制药专用设备和非制药专用的其他设备。根据设备的用途可将其分为：原料药生产用设备及机械 药物制剂机械与设备 药用粉碎机械、饮片机械 制药用水设
16、备 药品包装机械 药物检测设备等。,二、制药设备的设计制药设备必须符合GMP的规范。（一）制药设备的基本要求：（1）有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行；（2）有满足制药工艺所要求的完善功能及多种适应性；（3）能保证药品加工中品质的一致性；（4）易于操作和维修；（5）易于设备内外的清洗；（6）各种接口符合协调、配套、组合的要求；（7）易安装且易于移动、有利于组合的要求；（8）进行设备验证(包括型式、结构、性能等)。,设备设计与选型时还要注意：无菌药物生产设备应具备在线灭菌功能。有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，在设备上设计应有净化功能。针对一些自动化水平不高
17、、分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备，尽可能降低传输周转间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间。在设备的设计与选择时，要注意安全保护功能与机、电、仪一体化技术在制药设备上的应用。,（二）设备设计原则方法反应器的型式、结构尺寸、操作条件和操作方式等问题。决策的总目标 在现行原料和产品价格的条件下使反应器的体积最小、投资最省、操作费用最低和目的产物的收率最高，从而使经济效益最好；化学反应器的设计通常是根据规定的生产能力，原料组成及产品规格进行的。,一般说来，反应器的设计可按下列步骤进行：（1）深入了解反应系统的特性（2）选择操作条件（3）选择反应器的型式（4）选择换热方式（5）确定反应
18、器的尺寸（6）研究最优的操作方式,关键设备除了要遵循上述原则外，还要研究对产品生物学性质的影响，与GMP规范的符合程度。对设备设计，也必须具有有效的容积或空间，故其设计原则及方法与原料药生产的关键设备反应器等的相同或相似。,（三）设备生产能力的设计设备的生产能力在一定程度上取决于设备的大小，要根据给定的生产任务进行设计。在掌握一些必要的工程参数后，结合反应动力学、生长动力学或扩散动力学方程式、物料衡算式和热量衡算式联立求解就可完成设备大小选择的工程计算与设计。但必须知道反应器内物料的流动混合状况。制剂设备的设计同样是要根据给定的生产任务进行设计，使制剂设备的生产能力、类型和操作方法符合GMP规
19、范。生产能力的计算取决于设备模具运动周期以及同台设备上模具装备的数量。,（四）制药设备的结构与外观设备的结构具有不变性，如果设备结构(整体或局部)不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。必须注意的是设备与厂房设施、设备与设备、设备与使用管理之间都存在互相影响与衔接的接口。,（五）材质的选择GMP规定应考虑设备与药物等介质接触。,第六节 制药过程设计概论,需要将制药过程分解为一系列的独立转化步骤，每个转化步骤就是一个中间加工过程。一旦确定了各个独立 转化步骤，就必须把它们相互连接起来以实现总的转变。制药过程集成包括两大任务：第一：转化步骤；第二：转化步骤相互连接构成一个完整的系统。流程图
20、,制药过程设计,它要求:制药过程生产的药品是安全和有效的，设计并采用的过程技术在药品生产中的废弃物产生量以及能量消耗必须达到既实际又经济的最小值。,主要涉及原料药合成与提取过程、药物成型加工（药物制剂）过程以及制药公用工程的设计。,作为工艺设计，其基本程序是根据（生产）设计任务选择并设计技术方案，然后进行物料能量恒算，再进行设备选型或条件设计，最后绘制工艺流程图和厂区及车间设备布置图，并编制设计说明书。,在设计过程应及时将安全和产品质量第一的思想以及健康和环境等问题纳入每一个设计层次中，具体要做到以下几点：避免使用或使用较少的有毒物质，或在较低的温度和压力下使用，或用惰性物质稀释后再使用。安全系统因一个内在安全的原料药生产过程而变得简化。设计实现废物最小化的过程，使得特别复杂的废物处理系统就不再是必需的。对于无菌原料药生产过程的设计，有必要把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起进行考虑，即设计成在要求净化级别环境下的一步单元操作过程。根据加工物料的物理的、化学的和生物的性质，设计选择设备的材质和结构以及空气净化级别和配套的设施。,在药物加工过程的设计中，集成正确的流程结构并进行参数优化常常是过程设计非常重要的任务。通常，在设计过程中面临许多选择。可采用Simth等人提出的洋葱模型。,
