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1、神经-内分泌-免疫 系统相互调制,Institute of physiology,神经内分泌 免疫 系统,概 述,集合的观点分析：,神经-内分泌-免疫系统间 相互关系和作用方式：,1.三个集合体中既独立作用，又有相重的相互作用。2.作用方式:直接和间接,又有同时和先后。3.作用性质:增强、减弱、修饰、允许、协同，借变频、变力、变时方式体现。,集合的观点分析：,4.作用属性：生理、病理的质和量互变过程。5.三者间关系:多重双向交流,交互影响。6.对其它系统的联系:形成网络发挥作用。7.三者从属关系:因具体机体状况而定。一般情况下,神经系统居主导作用。,三大系统关系的研究：必须采用多学科、多指标的
2、方法、全面观察和 具体分析，将局部与整体的变化统一。,神经系统和内分泌系统之间的边缘学科，研究神经系统和内分泌系统之间的联系，神经系统如何调节内分泌功能、内分泌激素如何影响神经功能、神经元的内分泌功能等。,一、神经与内分泌系统间的相互调制,（一）神经内分泌（neuroendocrine）,凡神经元的分泌产物自神经末梢释放均属神经内分泌。或释放入血液循环，作为激素调节其靶细胞的活动；或直接释放到与其相关联的其它 神经元或效应细胞(肌肉或腺体)，作为神经递质或调制物传递信息。,目前：神经内分泌扩大的概念,神经元与内分泌间相同点：,能产生和扩布动作电位，又有分泌功能；通过化学中介物作用于受体而激动靶
3、细胞。肽能神经元的分泌功能与腺细胞(如甲状旁腺、胰岛)基本相同，分泌物都是在mRNA的控制下在粗面内质网的多核糖体上合成的，在高尔基氏体包装成为分泌颗粒。,神经肽与某些激素完全相同,下丘脑合成的生长抑素与胃窦十二指肠和胰岛D细胞合成的为同一物质。同是神经元合成的神经肽，在有些部位起神经激素的作用，在另一些部位则起神经递质的作用。可见，神经调节与激素调节之间并无严格的界限。,神经内分泌系统研究进展,1928年德国科学家Scharrer提出神经内分泌的概念。在小硬骨鱼的下丘脑视前区神经元的胞质中找到含有类似腺细胞的分泌颗粒，指出某些神经元可能有内分泌功能，提出“神经内分泌神经元”的概念。,神经内分
4、泌系统研究进展,1949年德国科学家 Bargmann 用组织染色法清晰显示出连接下丘脑细胞和神经垂体的神经纤维束。,1954年 血管升压素、催产素化学结构被确定，阐明下丘 脑细胞和神经垂体的功能性联系。,神经内分泌系统研究进展,1955年 英国学者Harris、Green 观察到：下丘脑通过垂体门脉系统控制腺垂体功能 切断垂体柄，均可导致垂体功能的永久性障碍，生殖器官萎缩等。将垂体重新移植到正中隆起处，待与该处的血管 联系重建后，垂体的功能又可完全恢复。,Harris：下丘脑调节腺垂体的神经体液学说,各种神经性传入 下丘脑 神经分泌功能的神经 神经分泌的输出 神经分泌的体液因子 垂体细胞,神
5、经内分泌系统研究进展,1960年：美国学者Yalow、Berson 创立放射免疫测定(Radioim-munoassay,RIA)技术，首先糖尿病人血浆中胰岛素含量的测定。,RIA技术可以精确到10-12g水平，在分子水平上重 新认识某些生命现象的生化生理基础。,RIA的巨大影响,Berson早逝,Yalow同Guillemin、Schally一道获得了1977年诺贝尔生理、医学奖,此足以说明RIA的巨大影响.1977年，美国科学家Yalow因建立放射免疫分析法、Guillemin、Schally因合成下丘脑释放因素而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。,（二）下丘脑是神经系统对内分泌调制的高级整合
6、中枢,68年Halasz提出：,Hypophysiotrophic area,反向追踪技术,确定促垂体激素分泌神经元的解剖定位 将示踪剂量的麦芽凝聚素注入大鼠的正中隆起，可显示出末梢终止于该处的神经元胞体，亦即促垂体激素分泌神经元。这些神经元的分布区域称为促垂体区。,脑内分泌学,目前已形成一门新兴学科“脑内分泌学”，包括基础理论和临床应用。人工合成的促垂体激素类似物，作为激动剂或拮抗剂不仅用于实验研究，而且有些已应用于临床。,80年代后细胞免疫技术一系列下丘脑促垂体激素相继分离和鉴定，其分布和作用逐渐被阐明。人工合成了大量促垂体激素的类似物。神经肽及激素受体基因相继被克隆；提出了神经-内分泌-
7、免疫网络概念。推进了对神经内分泌整合乃至基本生命现象的认识。,1977年Yalow、Guillemin、Schally 获诺贝尔生理学奖,体内某些特化的神经细胞能分泌一些生物活性物质，经血液循环或通过局部扩散调节其他器官的功能。这些生物活性物质为神经激素（neurohormone）。,神经内分泌细胞（neuroendocrine cell）高度特化、具明显腺体细胞特征的神经元。合成和分泌神经激素。神经激素沿着轴突传递，在某些特化区域释放 入血，将神经系统与内分泌系统有机地结合在一 起，扩大了机体的调节功能。,神经支配,交感神经支配：甲状腺腺泡 肾上腺髓质 肾近球小体 胰岛A细胞迷走神经支配：胰
8、岛B细胞双重神经支配：胃肠激素的细胞,肾上腺髓质,肾上腺髓质是特化了的交感神经节，接受交感神经节前纤维的支配，通过分泌肾上腺素、去甲肾上腺素等神经激素调节着机体的生理活动。,大剂量抑制性腺激素的释放，于前列腺癌等 性激素依赖性肿瘤的治疗。SS的长效类似物已用于治疗“肢端肥大症”。,人工合成的LHRH(luteinizing hormone leasing hormone)类似物已多达数千种，其中的所谓 Super-LHRH可以在患不孕症的妇女诱发排卵。,临床应用：,1.下丘脑经典的大细胞神经分泌系统：Magnocellular neuroendocrine cell(MgC)主要指视上核和室旁
9、核神经细胞 视上核，血管升压素能神经元较多，主要产生血管升压素，调节体液平衡。室旁核，催产素能神经元较多，主要产生催产素。神经肽：脑啡肽、内啡肽、神经肽Y,(三)下丘脑-垂体系统的神经内分泌通路,室旁核是对应激起反应的主要下丘脑核团，含有三类神经元：,直接投射到神经垂体的肽能神经元,重组DNA技术,对神经垂体激素生物合成研究：加压素和催产素都是9肽，释放前分别与一个大分子的神经垂体激素运载蛋白(简称NP)NP-和NP-结合。,在神经元的胞体内首先合成 独立的加压素-NP-和催产素NP-激素原。激素原与翻译后处理的酶一起被 包裹在分泌颗粒中，沿轴突运送过程中。激素原经过分裂和处理而形成激素、NP
10、和糖蛋白片 段，随神经冲动传到未梢，释放入血，因此激素与 NP的释放是一对一的。,下丘脑三类肽能神经元：,2.投射到脑干及脊髓的神经元 调节一系列自主神经反射 激活交感-肾上腺系统 肾上腺素、去甲肾上腺素调节机体生理 活动。,下丘脑三类肽能神经元：,3.下丘小细胞脑神经分泌系统：Parvocellular neuroendocrine cell(PvC)区域:主要包括促垂体区的一些神经核团的各种肽能神经元(正中隆起、弓状核、视交叉上核、腹内侧核及室周核等)；功能:合成和分泌神经肽(调节性多肽)，其靶器官是腺垂体，调制腺垂体内分泌的功能。,下丘脑-腺垂体的功能单位称为小细胞性神经分泌系统。,正中
11、隆起和下丘脑提取液的生物鉴定实验,下丘脑内分泌各种促垂体因子的细胞为小细胞性神经元，发出的轴突形成结节漏斗束，其末梢终止于正中隆起，促垂体因子在胞体内合成后、沿轴流被运送到神经末梢，释入正中隆起处的初级毛细血管丛，再经门静脉到达腺垂体的血管窦，控制激素的合成与分泌。,下丘脑内的神经分泌细胞：,神经肽 下丘脑-神经垂体系统 下丘脑-腺垂体系统 激素运送、储存和释放,中脑、边缘系统、大脑皮层 等中枢神经系统的调制,GnRH SS中脑腹侧核 黑质 篮斑,其它脑区或神经核,神经元传导神经冲动,内分泌功能,（四）神经递质和调质 调控下丘脑激素的分泌,1.肽能神经元释放的神经肽已知30多种，是当前生物学的
12、研究热点之一。,两大类:1.肽类 2.单胺类,阿片肽神经元递质：-内啡肽-31个氨基酸 脑啡肽-5个氨基酸胆碱能神经元递质:血管活性肠肽、ACh神经降压素、胆囊收缩素、P物质,抑制GRH、GHR释放促进TRH、GnRH释放,肽类递质,2.单胺能神经元递质：DA、NE、5-HT 下丘脑促垂体区肽能神经元 分泌激素,下丘脑激素分泌的调控,（五）内分泌与神经系统的相互作用,内分泌对神经系统影响,激素中枢神经系统 行为、欲望、情绪,中枢神经系统内有TRH广泛分布神经系统生理反应：促觉醒、促运动、升体温、抗抑郁交感神经末梢释放 NE 缩血管血管紧张素 交感神经末梢释放 NE,糖皮质激素,（六）应激反应与
13、神经内分泌调制,1.概述Stress-源于物理学，30年代，Selye用于医学，表示机体在不利的环境因素下出现的紧张状态，被译为应激或应激反应。引起应激反应的原因-应激原（Stressor):物理、化学、生物、心理因素等应激反应 非特异性反应 防御性反应,应激原引起三类下丘脑细胞群的激活特点,用c-fos标记的研究结果：盐负荷下调小细胞部CRH 神经元的 CRH mRNA 失血激活视旁核的所有细胞 细胞因子主要激活小细胞部CRH 神经元，对大细胞、投射到脑干的细胞作用小。,应激原大致分为两类：,生理应激原：细胞因子注射、盐负荷、失血、肾上腺切除、饥饿、乙醚等 激活小细胞神经元 内脏的传入孤束核
14、、脑干NPY能神经元 室旁核 血液中化学物质的变化围脑室器官（CVO）,激活室旁核的路径不同,应激原大致分为两类：,神经原性、情绪性、心理性应激：传入通路 激活小细胞神经元 室旁核 围脑室器官 损伤性传入 躯体感觉传入 认知的传入 情感脑中枢的传入,应激的研究对象：,60 年代以前：主要为躯体应激-运动、创伤等。70年代后：转向心理应激-既情绪应激。心理应激的原因：对个体生存的认识上的威胁、个人的需要得 不到满足、客观要求和本人能力间不平衡等。,应激反应共同特征,分泌增多激素 儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）促肾上腺皮质激素（ACTH）糖皮质激素（肾
15、上腺）内啡肽、生长素、催乳素 胰高血糖素,神经和内分泌反应一系列功能和代谢的变化 多激素参与的复杂反应，以下丘脑-垂体-肾上 腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应。,应激反应共同特征,分泌减少的激素和因子 肾素、血管紧张素、醛固酮 组织激素：前列腺素、血栓素、激肽 细胞因子：白细胞介素-1 胰岛素 睾酮,应激反应的基因水平的表现,应激时的神经内分泌反应，是疾病时全身性非特异反应的生理学基础。1962年Ritossa在果蝇发现：环境温度升高诱导细胞内新蛋白质合成，称为热休克蛋白（heat shock protein,HSP）。,应激反应的基因水平的表现是应激反应的研究前沿,以后进一步发现：各
16、种不利的环境因素可诱导HSP基因表达 白蛋白、糖皮质激素受体基因表达的抑制 这类反应总称为应激诱导的细胞反应。,2下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）反应的特点,应激时血浆皮质醇（大鼠为皮质酮）升高的特点：变化敏感，基础值有明显的昼夜节律 成人 8:00AM 为1020g/dl 4:00PM 为 510g/dl 幅度大，达基础值数倍 分泌量与应激强度呈一定的平行关系 血浆皮质醇半衰期为80120min，刺激去除后 需数小时恢复至基础水平。,3.应激时HPA轴功能亢进的生理、临床意义,生理意义：皮质醇分泌增加 机体防御反应蛋白质分解、心血管活动增强、应激性高血糖。(2)经两条途径抗炎作用：,诱导膜联蛋
17、白-合成（钙依赖性的膜磷脂结合蛋白）抑制磷脂酶A2的活性 花生四烯酸生成炎症介质（PGs、TXs、LTs）抑制NF-B的活性。NF-B可促进炎症有关的基因的转录（细胞因子、粘附因子、一氧化氮合酶）,生理意义：,对机体的负面效应,（1）应激性溃疡 1936年Selye注意到：各种有害因子可引起大鼠的胃粘膜的急性病变 形成溃疡 70年代以后 紧张、焦虑 胃镜下可见胃粘膜充血、水肿、出血、糜烂、溃疡,(2)抑郁症 腺垂体：合成、释放 ACTH 中枢一系列行为变化：焦虑、厌食情绪 交感神经活动加强 严重抑郁症，垂体肾上腺皮质功能异常：高水平ACTH，不正常的皮质醇昼夜节律，地塞米松抑制试验：阴性 CR
18、H ACTH（皮质激素受体信号异常）,对机体的负面效应,CRH作用,对机体的负面效应,（3）对免疫功能的影响 应激刺激下丘脑介导 神经免疫调制 细胞因子作用目标是激活 HPA轴cortisol有益身体 慢性应激导致免疫抑制,免疫系统可产生神经肽、激素、神经递质。细胞因子对神经系统的调节神经-免疫系统均存在着共用配体的受体。,二、神经系统-免疫系统相互作用,神经内分泌系统可产生细胞因子和补体 部位：中枢神经内分泌细胞、胶质细胞 丘脑、下丘脑、海马、嗅球等许多脑区,二、神经系统-免疫系统相互作用,（一）中枢对免疫系统的作用 Ader等，1975年发现：1.动物的免疫反应可形成条件反射。条件反射也可
19、引起免疫增强的效应。（中枢作用于免疫的直接证据）2.人的个性、情绪变化可改变免疫系统对疾病易感性 焦虑、恐惧、孤独不良心理刺激免疫功能（高级中枢的调节作用）,二、神经系统-免疫系统相互作用,（二）免疫组织及器官上的神经支配1.交感或副交感神经纤维伴随血管穿过被膜，进入淋巴组织。交感神经促进胸腺细胞发育、T细胞成熟实验表明：交感神经主要抑制免疫反应 副交感神经增强免疫反应2.支配外周淋巴器官的肽能神经纤维。,（三）免疫系统做为中枢神经系统的感受器 感受机体内环境的化学性和生物性动态变化，神经内分泌系统对免疫作精确的调控，保障机体的内环境的稳定和生理活动的正常进行。,二、神经系统-免疫系统相互作用
20、,1.神经对免疫系统作用机制：突触和非典型突触两种方式 即“线性传导”和神经纤维末梢的旁分泌现象。,二、神经系统-免疫系统相互作用,2.免疫组织上的神经递质受体受体鉴定：药理学方法、放射受体分析、放射自显影、受体生化、受体分子生物学部位:在免疫细胞膜上或胞内发现众多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。,二、神经系统-免疫系统相互作用,2.免疫组织上的神经递质受体肾上腺素能受体人外周血淋巴细胞、多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞及血小板上均有肾上腺素能受体。正常人和哮喘患者淋巴细胞上受体密度有异，而受体亲和力不变，服用受体激动剂可降低受体密度，呈下调现象。,2.免疫组织上的神经递质受体多巴胺受体：
21、小鼠B淋巴细胞上的受体密度为60000个/细胞，多种抗多巴胺药物均可抑制配体与多巴胺受体的结合。,二、神经系统-免疫系统相互作用,2.免疫组织上的神经递质受体 ACh受体：以同位素标记的M受体可见于小鼠脾淋巴细胞和非淋巴细胞上。小鼠胸腺和家兔胸腺细胞的胆碱能受体为N型，可特异地结合银环蛇毒素，提示胸腺的部分细胞可能起源于神经嵴或神经外胚层。骨髓干细胞膜上的ACh受体参与干细胞的激活。,二、神经系统-免疫系统相互作用,2.免疫组织上的神经递质受体 5-羟色胺（5-hydroxytryptamie,5-HT）5-HT是免疫细胞-肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性分泌物。已发现激活的人T细胞膜上有5-HT
22、 受体的分布，此受体的激活可增加胞内cAMP浓度。,二、神经系统-免疫系统相互作用,（四）神经激素对淋巴组织的作用：1.血流调控；2.淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再 循环；3.细胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；4.免疫应答的强弱及维持的时间等。,二、神经系统-免疫系统相互作用,三、免疫对神经系统的调节,主要通过细胞因子的作用：1.免疫细胞产生的细胞因子等免疫调节物 调节 免疫自身功能 神经内分泌功能 2.神经元存在细胞因子受体 IL-2受体分布于海马、小脑、下丘脑、大脑皮层。3.淋巴细胞通过血脑屏障,中枢内免疫监测作用。,三、免疫对神经系统的调节,4.细胞因子对体温调节影响 IL-1、
23、IL-6内致热源-受体激活磷脂酶 膜磷脂 磷脂酶 花生四烯酸 环氧化酶 前列腺素 下丘脑体温调节中枢 调定点,三、免疫对神经系统的调节,IL-1在延髓、中脑网状结构、脑干及外侧下丘脑引起明显发热反应,表现为短暂而迅速发作的双峰热。IL-1生效需一潜伏期,且抑制前列腺素合成的药物(阿斯匹林)亦阻止IL-1的作用，故IL-1的发热效应可能由花生四烯酸产物所介导。,三、免疫对神经系统的调节,5.IL-1促进家兔、大鼠和猫慢波睡眠 当人处于慢波睡眠时,血浆IL-1达高峰。IL-1、IL-2病原感染发热时易产生嗜睡，延长慢波睡眠时间。机制：IL-1分子中208240肽段对家兔有致热及催眠作用。此肽段不能
24、影响胸腺细胞的增殖，提示IL-1可能以活性代谢片段形式调节睡眠。蓝斑内注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效应。,三、免疫对神经系统的调节,6.中枢注入IL-1可抑制摄食行为 抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌.厌食 急性感染性疾病或发炎时发热、嗜睡伴有 厌食。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,实验证实：部分切除垂体胸腺萎缩,免疫系统是机体对细菌、病毒、肿瘤 等其它抗原刺激反应的调节系统。刺激机体-激活细胞或体液中介的免疫反应 免疫细胞分泌细胞因子、肽类激素,垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺、性腺,下丘脑神经激素释放 影响垂体激素分泌,刺 激,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,ACTH,CRH,皮
25、质激素,长反馈,短反馈,超短反馈?,反馈作用防止免疫反应过强.,免疫细胞分泌肽类激素,四、内分泌与免疫之间的相互作用,胸腺素,IL-1（interleukin,IL-1）,1.免疫细胞内-糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）(1)分布:广泛分布于多种淋巴组织及器官，存 在于免疫细胞的胞浆及核内。受体在不同的免疫细胞及同一免疫细 胞的不同活化阶段均可发生变化。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,(2)GR在免疫细胞的表达有如下特点：有较大的性别差异，如雌鼠胸腺细胞内GR数量低于雄鼠。抗原刺激均可上调GR，地塞米松则使GR下调。Ca2+参与对GR失活速率的调控。IL
26、-2及IL-4联合应用可降低人外周血单核细胞GR对配体的亲和力。LPS可促进GR在小鼠的表达。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,四、内分泌与免疫之间的相互作用,(3)体外实验过程中：生理浓度糖皮质类固醇即可对淋巴细胞转化、T淋巴细胞介导的细胞毒等反应有抑制作用。糖皮质类固醇可能以直接的方式作用于受体产生作用。,2.免疫细胞内-神经肽受体(1)ACTH受体：已知小鼠脾细胞膜上有高亲和力和低亲和力两种ACTH受体，受体密度为30005000/细胞。人外周血单核细胞也有此两种受体。免疫细胞上的ACTH受体与肾上腺皮质细胞膜的ACTH受体性质和结构基本相同。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,(2)PR
27、L受体：PRL人外周血T及B淋巴细胞PRL受体，密度为360/细胞。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,(3)阿片肽受体:不同的亚型阿片样受体均存在于免疫细胞膜上。人外周血淋巴细胞和血小板可结合纳络酮。阿片肽受体主要与-内啡肽（-endorphn,-END)的C端相结合，参与调节淋巴细胞对血凝素的反应。,3.免疫细胞对内分泌的影响(1)IL-1可激活CRH神经元 促进CRH基因的表达，此作用系由PG介导的。(2)IL-1抑制下丘脑分泌LHRH，并影响GHRH和TRH等的分泌。,四、内分泌与免疫之间的相互作用,神经肽、递质和激素的免疫调节作用,神经肽、递质和激素的免疫调节作用,神经介质 免疫学功能
28、 人绒毛膜促性腺激素 抑制细胞毒性T细胞及NK细胞的活性 抑制T细胞增殖 抑制IL-2的产生 产生抑制性T细胞 糖皮质激素 抑制抗体产生 抑制NK细胞活性 抑制细胞因子产生 儿茶酚胺 抑制淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应 乙酰胆碱 增加骨髓淋巴细胞和巨噬细胞数量 性激素 抑制/增强淋巴细胞转化 甲状腺素 增强T细胞活化 催乳素 增强巨噬细胞活化和IL-2产生 血管活性肠肽 抑制/增强细胞因子产生,重点内容：neuroendocrineneurohormoneMagnocellular neuroendocrine cell(MgC)Parvocellular neuroendocrine cell(PvC)举例说明内分泌系统-神经系统相互影响神经系统-内分泌系统-免疫系统间的相互影响应激反应与神经-内分泌调制应激反应时下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）反应的特点,
