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1、风湿性疾病总论,大纲,【掌握】1风湿性疾病的概念。2结缔组织病的共同特点及所涵盖的疾病。3结缔组织病的治疗原则。【基本掌握】1关节的物理检查法。2自身抗体的检测及临床意义。,【了解】1.风湿性疾病的分类。2.风湿性疾病的发病机制。3.风湿性疾病的主要治疗药物。【拓展】风湿性疾病诊断及治疗新进展。,风湿病的概念风湿病的诊断 风湿病的治疗风湿病的发展及未来,风湿性疾病概念,指一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病。它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织，包括肌肉、韧带、滑囊、筋膜等结构的一大组疾病。主要症状：疼痛、肿胀（红肿）、压痛和功能障碍,风湿,关节、关节周围软组织、肌肉、骨
2、出现的慢性疼痛，这种症状除出现在各种风湿病外，也可能见于其他系统疾病如肿瘤、内分泌系统疾病、神经系统疾病、遗传病或一些尚不明原因的情况。广义:凡引起骨关节，肌肉疼痛的疾病皆可归属为风湿病。有100多种疾病，包括了感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、遗传性、退行性、肿瘤性、地方性、中毒性等多种原因引起的疾病。狭义:仅限于内科与免疫相关范畴的几十种疾病。其中有些病还是跨学科的，如痛风，骨性关节病，感染性关节炎等。,风湿病的历史,Rheuma-flowing 古希腊，“体液论”Gutta(滴）-gollt 13-18世纪，恶性体液滴入衰弱关节Willian Heberden 1802年，各种酸痛和疼痛
3、的通称David Dundas 1808年，急性风湿热的心力衰竭AJ Landre-Beavais 1800年，提出痛风的亚型-RABC Brodie 1819年，RA是滑膜炎和关节软骨破坏 Cazenave 1851年，盘状红斑狼疮Strempell-Marie 1898年，AS是RA的中轴型 Garrod 1907年，OA不同于RAHargraves 1948年，LE细胞Schlosstein 1973年，HLA-B27与AS,风湿病的历史,百姓心目中的风湿病自然界“风”、“湿”祖国医学的风湿概念“痹证”Rheumatism-风湿病 高似兰（P.B.Cousland,18601930），高
4、氏医学辞汇（1908年）现代医学的风湿病风湿性疾病（Rheumatic Diseases）,疾病概念的更新变动,中心型类风湿-强直性脊柱炎纤维织炎-纤维肌痛综合征过去没有的，七十年代才发现的莱姆病变应性亚败-成人Still病,常见风湿病的流行病学,骨科,呼吸,血液,肾内,心内,风湿病,免疫学,皮肤,内分泌,风湿病与其它学科的关系,风湿病的分类(1)（ACR,1983）,分 类 疾 病,.弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、DM、MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等.伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等.骨关节炎 原发性、继发性.感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关
5、节炎V.代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、相关风湿病 Whipples 病,.肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤.神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感神经营养不良.骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、缺血性骨坏死.关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、肌腱炎、纤维织炎.其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎,风湿病的分类(2)（ACR,1983）,分 类 疾 病,其他FS，OP,脊柱关节病AS，Reiters，PA，IBD,弥漫性结缔组织病SLE,RA,SSc,Pss,PM/DM,MCTD,血管炎,晶体性痛风,假性痛风,感染相关风湿热,反应性关节炎,退性性变OA,
6、风湿病性疾病的范畴和分类,风湿病的病因,感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、TCR-Vb 3、14、17,风湿病易感基因,疾病,HLA基因,频率(%),患者 对照,相对危险度,强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮白塞病,B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B51,907050704550,888302025,90401063.53,发病机制,腺上皮细胞,发病机制,腺上皮细胞持续病毒基因复制,风湿病的病理改变,OA-关节软骨变性SSc-皮下纤维组织增生
7、RA-滑膜炎AS-附着点炎SS-外分泌腺炎SLE-小血管炎,风湿性疾病的临床特点,与感染关联(直接、间接)与遗传关联 病程(D)异质性疾病(诊断治疗不能千篇一律)侵犯多器官、多系统(多学科配合),Discomfort DisabilityDollar lostDeathDrug reaction,风湿病的特征性表现,1、皮疹 2、粘膜溃疡3、皮下结节 4、腊肠指,5、皮肤硬化 6、多浆膜炎7、关节炎/痛 8、晨僵,狼疮特异性皮疹,颧部红斑,急性皮肤型狼疮,皮肤表现,狼疮特异性皮疹,血管炎,雷诺现象,紫癜样皮疹,结节红斑,向阳性皮疹,甲周病变技工手,面具脸肺纤维化,血管病变,血管炎,自身免疫性风
8、湿病的共同特点,1.高滴度自身抗体和/或自身免疫性淋巴细胞2.血管炎和慢性炎症为基础病理改变3.多系统和多器官损害4.病因不明、反复发作、迁延不愈、异质性5.遗传倾向、女性多见、发病率随年龄增加6.免疫抑制剂治疗有效,风湿病的概念风湿病的诊断 临床资料 辅助检查 诊断标准风湿病的治疗风湿病的发展及未来,风湿病的诊断,风湿性疾病是一类临床表现纷繁复杂的、涉及多个系统和脏器的疾病，往往缺乏特异性的疾病诊断标志物或检测手段的“金标准”。临床诊断这类疾病依赖于风湿性疾病的各种分类标准，而最初设立风湿性疾病分类标准的目的是基于临床或流行病学研究的背景，为将罹患这类疾病的的一群病人从正常人群和具有相似临床
9、表现的其它疾病的病人中区分出来所设立。多数分类标准建立的主要目的其实并不是为了疾病的诊断，绝大多数的标准在临床实践中作为风湿病的诊断标准尚未接受验证和评价。分类标准虽然能给临床诊断提供一定帮助，但毕竟并非诊断标准，具有其临床局限性。,风湿病的诊断,侧重临床、辅以实验室检查主要依据：病史、临床表现、辅助检查、医生的知识水平、医生的临床经验鉴别诊断：弥漫性结缔组织病、未分化结缔组织病、关节炎、血管炎等,病史采集,1.一般症状：发热、乏力、消瘦2.关节、肌肉；皮疹；3.家族史4.伴发疾病,关节检查法,1.一般关节检查法:检查时应注意将患侧与健侧对比,或者将病变关节与检查者的健康关节进行对比。包括：红
10、热及肿胀:可以通过肉眼或者触诊来确定,肿胀可由于软组织水肿、滑膜增生、关节腔积液或者骨性膨隆所致。触痛:为检查者用手指直接按压患者的关节局部所引起的疼痛反应,当询问患者时才告知的疼痛判为轻度疼痛;患者主动告知的疼痛判为中度疼痛;当患者做出下意识的回缩动作时则判为重度疼痛。畸形:指关节结构发生紊乱,可由于关节软骨或软骨下骨破坏、骨膨大、韧带破坏、组织挛缩或半脱位所致。关节活动度:指关节应有的主动和被动活动范围,当关节结构受到破坏时则出现关节活动范围减少甚至消失。,腕管综合征（Carpal Tunnel Syndrome）,关节检查法,2.特殊关节检查法:(1)脊柱:脊柱应作为一个整体来检查。患者
11、直立位,依次观察正常的颈椎前凸、胸椎后凸和腰椎前凸,颈椎正常可屈曲约 45,伸展 50 60,旋转 60 80、左右侧屈 40。枕墙距:正常应为零。胸廓活动度:不小于 2.5 c m,指地距；Schober试验:反映腰椎前屈功能。“4”字试验:阳性提示屈侧骶髂关节病变。(2)外周关节:腕和手关节:正常腕关节可屈曲 90 和伸展 70。OA：远端指间关节的 Heberden结节和近端指间关节的 Bouchard 结节为手关节炎的特征。RA常累及腕、掌指和近端指间关节。肘关节:正常肘关节能伸展至水平面和屈曲至 150160,前臂还有一定的旋前和旋后动作。关节腔积液可致肘关节外形饱满,伸展受限可能是
12、滑膜炎的早期征象。类风湿关节炎的皮下结节和痛风石常见于肘部伸侧。肩关节:肩关节是人体最大和最活动的关节之一。,关节检查法,膝关节:正常膝关节能伸至水平位和屈曲至 130150,被动活动时手掌触及的摩擦感见于骨关节炎或半月板损伤。浮髌试验阳性,说明膝关节腔积液的存在。髋关节:髋关节本身病变所致疼痛多数在前面,而关节周围疾病引起的疼痛多数在侧面和后面。通过步态、体型和骨盆倾斜等可评定髋关节功能,“4”字试验可用来评判关节活动的范围。踝关节和足:踝关节可跖屈约 45 和背屈 20,距下关节可内翻和外翻约 2030,关节积液表现为关节前饱满或内外踝下方肿胀。足跟周围的肿胀和疼痛提示跟腱炎或滑囊炎。类风
13、湿关节炎、血清阴性脊柱关节病和痛风性关节炎均可累及跖趾关节。跟骨沿跖底长轴特别是跟骨底部的触痛提示跖筋膜炎。,实验室检查,弥漫性结缔组织病患者血清中常常存在多种自身抗体,自身抗体是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白,其中抗细胞内抗原的抗体包括抗核抗体和抗胞浆内成分的抗体(如抗中性粒细胞胞浆抗体)。自身抗体的检测有多种方法,包括间接免疫荧光法(I F)、酶联免疫吸附法(E L I S A)、放射免疫法(R I A)、免疫双扩散法(I D)、免疫印迹法等等。不同检测技术的敏感性和特异性存在差异,因此在判断任何一项诊断实验的价值时都应考虑其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值 4项参
14、数。,一般检查,自身抗体,补体,细胞表面分子,组织病理,影像学检查,血常规尿常规血沉CRP,ANCA抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体ACPA,C3C4CH50,诊断治疗预后,X-RayMRICT,实验室和其他辅助检查,HLA-B27HLA-b1(DR4/DR1),抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,类风湿关节炎相关抗体,类风湿因子抗瓜氨酸化蛋白自身抗体抗RA33 抗体和抗异质性核糖核蛋白复合体抗体抗RANA（Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen）抗体,类风湿因子,分为IgM-RF，IgG-RF，Ig
15、A-RF和IgE-RF等亚型，常规方法测定的是IgM-RF，也是RF的主要类型，在RA 中阳性率为80左右；也可出现在其他疾病中和5的正常老年人。IgG型与类风湿结节、类风湿血管炎相关。IgA型与关节炎症的严重程度以及骨质破坏有较强的相关性持续高滴度的RF，常提示RA 的疾病活动，且骨侵蚀发生率高。,抗瓜氨酸化蛋白自身抗体（ACPA）,与滑膜炎相关，出现于疾病早期甚至发病之前。1.抗角蛋白抗体（AKA）：特异性好。用于RF阴性者及早期预测诊断。2.抗核周因子（APF）：早期及JRA诊断。3.抗Sa抗体：抗Sa 抗体阳性组患者晨僵、关节受累明显，且抗体滴度随疾病活动度和治疗而波动。4.抗环瓜氨酸
16、肽（CCP）抗体：常见于早期RF阳性RA 患者，阳性者病情重、骨破坏明显。,其他相关抗体,抗RA33 抗体：在RA中的阳性率为35.8，可在RA早期出现，特异性很好。抗hnRNP抗体：主要在RA、SLE和MCTD中存在，在其他结缔组织病中少见。抗RANA抗体：非RA的特异抗体。RA阳性率40。,抗Sm/RNP,抗SSA/SSB,抗dsDNA,HEp-2/primate liver:anti-ribosomal P-proteins,抗SS-A/SS-B抗体阳性,HEp-2细胞,猴肝,自身抗体在风湿病诊断中的意义,自身免疫病的标记有助于弥漫性结缔组织病的诊断和鉴别诊断判断疾病的活动性预测疾病的预
17、后,目前比较公认的部分标志抗体,介入检查,关节腔穿刺（滑液检查）关节镜（滑膜活检）肾活检病理检查：唇腺、肌肉、滑膜、血管、皮肤、皮下结节等,影像学检查,X-Ray：反映关节损伤程度、病变进展速度及对治疗的反应，应列为常规检查项目，并应定期复查。CTECTMRI超声,风湿病的诊断依据,1、临床特征：（1）发热（2）皮疹（3）关节痛/炎（4）浆膜炎2、辅助检查：（1）自身抗体（2）遗传标记HLA-DR4（3）影像学,*病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准,SLICC2009 SLE分类标准,临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，两个或两
18、个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：24小时尿蛋白500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度
19、 抗b2 糖蛋白1阳性5.低补体低C3低C4低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,患者满足至少一条，则归类于SLE：1.有活检证实的LN+ANA或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。,Murphys theorem,分类标准(classification criteria)和诊断标准(diagnostic criteria),两者内涵不同。前者通过鉴别同质性患者具有的可比性症状，使不同中心的研究结果可以相互比较，从而达到临床研究的标准化。后者则必须反映疾病的不同特征(异质性)。分类标准仅仅是SLE诊断的重要辅助工具。不
20、一定适合所有SLE个体的诊断。早期或不符合标准的SLE患者，诊断时应该强调“客观”标准以及自身免疫病家族史以及治疗史。,Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus：a critical reviewJJ Autoimmun，2014，48-49：10-13,风湿病的概念风湿病的诊断风湿病的辅助检查风湿病的治疗风湿病的发展及未来,1980S,1990S,1.强调NSAIDS缓解症状2.早期不用DMARDS3.过分强调MTX、SSZ 的副作用4.激素及免疫抑制剂应 用不规范,1.早期应用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ-“The
21、top three”3.DMARDS 联合治疗4.对激素、免疫抑制剂及 免疫净化再认识5.新的生物及免疫制剂出现,风湿病治疗策略的转变,P.Brooks,风湿病治疗原则,1、早期治疗2、方案个体化3、联合治疗：a、一线和二线药联合 b、二线药之间联合 c、药物与免疫净化联合4、功能锻炼5、病人教育,用药原则,费效比（cost/benefit ratio）药理作用，不良反应,风湿病治疗分类,非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华 糖皮质激素（激素）免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗(HLA
22、、TCR疫苗及基因治疗)2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）3、免疫调节药 抗痛风药 软骨保护剂 中草药,抗风湿病药物,非甾体抗炎药（NSAIDs）类风湿关节炎病情改善药（DMARDs）骨关节炎改变病情药（DMOADs）糖皮质激素（GCS）抗痛风药植物药,非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）,非甾体抗炎药（NSAID）具有糖皮质激素（甾体）相似的抗炎、解热和镇痛等功能，而结构和作用机制与其均不相同，所以称之为非甾体抗炎药。,适应症,抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛镇痛作用退热作用,作用机制,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,C
23、OX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,Williams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4):11341140Sano H et al.Cancer Res,1995;55(17):37853789 Jan M Schwab et a
24、l.Lancet,2003,361:981-982,NSAIDs分类,1.按化学结构分类2.按对COX的抑制作用分类 COX-1特异性抑制：小剂量阿司匹林 COX非选择性抑制：消炎痛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生 COX-2选择性抑制：美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸 COX-2特异性抑制：塞来昔布、依托考昔3.按半衰期分类 短半衰期 0.254小时：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸 中等半衰期 14小时左右：萘普生、舒林酸、塞来昔布 长半衰期 20小时左右：美洛昔康、萘丁美酮、吡罗昔康,常用于治疗关节炎的NSAIDs,常用于治疗关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg
25、),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2,NSAIDs的不良反应,胃肠道肾毒性凝血障碍其他:肝功能 过敏 心脑血管,NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率*,年估计数(患者人数与比例)服用NSAIDs诊断 患者人数 住院 死亡 死亡
26、率骨关节炎(OA)8,000,000 56,000 8800 0.1%类风湿关节炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能类风湿关节炎*3,000,000 21,000 3300 0.1%合计 13,000,000 107,000 16,500 0.1%,*社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断*Adapted from Singh G Am J Med 1998;105(suppl 1B):31S-38S.,对策和使用,合理选药 单品种、最小有效剂量、短程用药 改变给药途径 改变剂型 前体药个体化用药 老幼酌减 适时换药 注意合并症和药物相互作用服用方法 餐后 直立位服药 合
27、用其他药物理论上解决,改善病情的抗风湿药（Disease modify anti-rheumatic drugs，DMARDs）,是一类减轻炎性关节病（类风湿关节炎、脊柱关节炎等）症状体征、控制病情发展和阻止关节结构继续破坏的药物。主要通过抑制或调节机体免疫反应中的某一环节而起作用,起效慢,一般在6周以上才显示作用,故又称慢作用抗风湿药SAARDs。,分类,传统DMARDs：羟氯喹(HCQ)、来氟米特(LEF)、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素、柳氮磺吡啶(SASP)生物制剂DMARDs：阿巴西普、阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、利妥昔单抗。,DMARDs用药原则,早期个体化规范化,DMARD
28、s用药策略,MTX或LEF单一疗法可用于所有患者。HCQ单一疗法推荐用于无较不良后特征、疾病活动度低且患病期24个月的患者。推荐米诺环素单一疗法用于无不良预后特征、疾病活动度较低且患病期短的患者。SASP单一疗法推荐用于无不良预后特征的所有患者。,DMARDs用药策略,MTX与HCQ的联合疗法推荐用于中到高度疾病活动度的患者。MTX联合LEF推荐用于有较高疾病活动度的中长期患者（6个月）。MTX联合SASP推荐用于具有较高疾病活动度且较差预后特征的各期患者。HCQ与SASP联合疗法仅推荐用于具有较高疾病活动度，但无不良预后特征的中期患者（624个月）。SASP、HCQ以及MTX的三联疗法推荐用
29、于所有有不良预后特征，且疾病活动度为中高度的各期患者。,DMARDs用药策略,生物性DMARD的使用根据患病期 6 个月或 6 个月而不同。低中度疾病活动度的早期患者不考虑使用生物性DMARD。抗TNF-类制剂可应用于患病3个月或36个月的患者。该制剂可与MTX交替用于未接受DMARDs治疗且具有高活动度的早期患者。抗TNF-类制剂与MTX联合疗法推荐用于患病3个月或以上、预后较差以及活动度较高的患者。对于氨甲蝶呤和其他非生物性DMARD治疗后疗效不佳、中度活动度、有预后不良特征的中长期患者，或者活动度较高的中长期患者，可考虑交替使用抗TNF-类制剂。,常用DMARDs,甲氨蝶呤（MTX）：2
30、0 世纪80 年代末期才被用来治疗RA，由于MTX 治疗RA 疗效显著，严重的副作用较少，长期应用耐受性好等特点，目前已经成为治疗RA的首选药。在银屑病性关节炎治疗方面也有非常好的疗效。MTX 作用机制可能与抑制二氢叶酸还原酶有关，它使细胞内叶酸缺乏，核蛋白合成减少，因而抑制细胞增殖及复制。还可减少类风湿因子的生成。MTX 可单独使用，也可与其他DMARDs 联合应用，常用的联合治疗，多以MTX 为基础，加用其他慢作用抗风湿药。MTX 的用法主张低剂量脉冲疗法，每周给药1 次，每次7.525 mg，可口服、肌肉注射或静脉滴注，34 周起效，长期治疗耐受性好，可持续数年。不良反应主要有肝损害、骨
31、髓抑制、胃肠道症状、皮疹，偶有肺纤维化。用药期间需定期复查。,常用DMARDs,抗疟药：临床上常用的抗疟药有羟氯喹和氯喹，它们的作用温和，副作用少，通过降低磷脂酶A等多种酶的活性以减少前列腺素合成，抑制DNA和RNA多聚酶而妨碍DNA复制，影响炎症基因的表达，降低中性粒细胞的趋化和吞噬功能。常与其他DMARD 联合治疗RA。常用剂量：羟氯喹为400 mg/d 或氯喹250 mg/d，服药后36个月才见效。羟氯喹在红斑狼疮的治疗中占有非常主要的地位，有些学者认为它和激素一样可作为红斑狼疮的基础用药，没有明显内脏损伤的狼疮，可予激素羟氯喹，有明显内脏损伤的狼疮，可予激素羟氯喹环磷酰胺。剂量控制在6
32、.5 mg/（kgd）为治疗量，可减半作为维持量。常见的不良反应为皮疹、眼底视网膜损害，故应定期做一次眼底检查，以便早期发现眼底损害。羟氯喹比氯喹不良反应少。,常用DMARDs,柳氮磺胺吡啶（SASP）：治疗关节炎确切的药理作用机制尚不清楚，对白细胞的趋化及蛋白溶解酶活性有抑制作用。有一定的抗炎作用，作用较温和，可减缓关节破坏的进度。常与其他DMARD联合应用治疗RA，但在治疗脊柱关节病方面，它应为首选药。给药后48周即可显效，每日23 g为有效剂量，为减少胃肠道刺激，可从小剂量开始给药。不良反应主要有恶心、呕吐、厌食、肝损害、皮疹、偶见白细胞、血小板减少。磺胺过敏者禁用。,常用DMARDs,
33、来氟米特（LEF）：一种新型免疫抑制剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶的从头合成途径，抑制酪酸激酶的活性而抑制细胞激活时信号的传导，该药只抑制增生过快的淋巴细胞，而不抑制正常细胞，所以副作用少。疗效与MTX 相似，耐受性优于MTX，能改善RA 的临床症状，控制病情活动。治疗剂量为20 mg/d，维持量为10 mg/d。不良反应主要有胃肠不适、恶心、腹泻、肝功能损害、耳鸣、皮疹等。减量或停药后可恢复。,常用DMARDs,环磷酰胺（CTX）是一种细胞毒免疫抑制剂，或周期特异性烷化剂，主要作用于细胞周期的S 期，影响DNA合成。其免疫抑制作用强而持久，能抑制体液免疫和细胞免疫反应，对B细胞
34、增殖的抑制作用较强，可使抗体生成减少。主要用于各种与自身免疫相关的风湿病：如SLE、LN；系统性血管炎，如韦格纳肉芽肿病；以及其他累及内脏的、顽固性的或重叠的或重症的风湿性的疾病。使用方法：口服激素间歇CTX静脉注射（0.40.6，每1-2周一次），也可口服100mg/次，每日或隔日。副作用主要是胃肠道反应和骨髓抑制，可分次给药或对症处理。肿瘤诱导问题与疗程和总量相关。,生物性DMARDs,近二十年来开始在风湿病治疗中使用的具有明确靶点的新型生物性药物。现在已上市的有:TNF拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、BLyS特异性抑制剂以及抗CD20单抗等。,TNF-拮抗剂,RA 的基本病理改变是慢性滑膜炎
35、。TNFa 是其中一个主要炎症介质。通过抗TNFa抗体或TNFa受体抗体或可溶性TNFa受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。起效快、作用强、耐受性好，而且延缓或抑制骨破坏效果显著。潜在增加结核和其他细菌及机会感染的风险；有增加肿瘤发病的倾向等；价格昂贵。,依那昔普,依那昔普是人重组TNF受体p75和IgG Fc 段的融合蛋白。治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好。治疗剂量为 50 mg/周,分12次皮下注射，36个月为1个疗程。常见不良反应多为注射部位轻度不良反应。,英夫利昔,英夫利昔单克隆抗体是人/鼠嵌合的IgG 抗体目前认为本药不论单独应用或与MTX 并用均可控制RA 的活动性,与M
36、TX 合用不但可抑制本药的免疫原性(本药中有鼠蛋白成分),同时两药有一定的协同作用。治疗剂量为310mg/kg,第0、2、6 周静脉输入各1 次以后每间隔48周重复1次，通常使用36次为1个疗程。常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等。,阿达木单抗,阿达木单抗是一个纯人抗T N F-单克隆抗体，结构和功能上与天然人I g G 1 无法区别，具有很强的T N F-特异性。和MTX联用疗效更好推荐剂量是40 mg,皮下注射给药,在RA患者每2周给药能产生最好的治疗效果。,骨关节炎改善病情药物（disease-modifying OA drugs，DMOAD）,一类可能改变骨关节炎进程或改
37、善关节结构的药物。这类药物有减缓OA疼痛症状、改善关节功能的作用。,DMOADs,氨基葡萄糖硫酸软骨素双醋瑞因,氨基葡萄糖,氨基葡萄糖是一种氨基单糖，氨基葡萄糖是关节软骨基质中糖蛋白和氨基葡聚糖链的基本成分。氨基葡萄糖在OA药物治疗中具有举足轻重的地位，它不仅可以减轻疼痛症状的发展，同时也可以减轻早期OA关节软骨的破坏，延缓关节损害。有试验证实，氨基葡萄糖不仅能有效缓解膝OA患者的疼痛，也前瞻性地显示能改变超过3年发病时间的OA的自然发病进程，可能是治疗OA的合理选择性药物。,硫酸软骨素,硫酸软骨素能够提高滑膜产生透明质酸的能力，降低软骨面的退变，减轻OA的症状，也可能具有一定的抗炎特性低。一
38、项为期2年的随机和双盲对照试验证实长期使用硫酸软骨素可延缓膝OA疾病的自然发病进程。无论在治疗期或非治疗期，服用硫酸软骨素的患者再次服用非类固醇类抗炎药物的用量都将减少。,双醋瑞因,双醋瑞因的活性成分二乙酰大黄酸，通过抑制IL-1和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而达到抗炎及保护关节软骨、改变关节结构的作用。治疗剂量：双醋瑞因 50 mg/次，2次/d。双醋瑞因具有缓和、持续地缓解OA疼痛的作用，常见副作用为腹泻等较轻的消化道症状,糖皮质激素,适应症,弥漫性结缔组织病：SLE、RA、PM/DM等系统性血管炎：CSS、takayasu、wegner伴发重要系统损害的风湿病
39、：干燥综合征伴肺、肾损伤等。桥接治疗：RA急性期过度、Reiters、ReA,禁忌症,注意禁忌症适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素治疗的副作用,治疗早期的副作用,包括情绪不稳定、失眠、心悸、食欲或(和)体重增加,通常这些副作用不可避免。在有危险因素或并用其他药物时,痤疮、糖尿病、高血压、溃疡病等副作用出现频率增加。持续应用超生理剂量时,出现柯兴史面容、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、影响伤口愈合、肌病、骨坏死、易感染等副作用。长期应用,可出现与累积量有关的迟发、隐袭性副作用,如动脉硬化、白内障、脂肪肝、生长迟缓、骨质疏松、皮肤萎缩等。少见的不可预测的副
40、作用有青光眼、胰腺炎、假性脑瘤、精神病等。类固醇撤药综合征,大剂量冲击疗法 短程疗法 中程疗法 长程疗法 双倍剂量隔日疗法（ADT）,常用的给药方法,糖皮质激素的剂量范围,维持和减量,减量的指征是:维持量已减至正常基础需要量,经过长期观察,病变已稳定不再活动者;因治疗效果差,不宜再用激素,应改药者;因严重副作用或并发症,难以继续用药者;出现机会菌感染不能控制等。对于治疗时限10d,可以突然停药,不需逐渐撤药。,减量方法,初期可每两周减10%,一般在6 10 周内减为30mg/d 以下。此时每周减2.5mg;在1015mg/d 以下时,每24 周减1mg;在10mg/d 以下时,每月减1mg。维
41、持量的激素泼尼松尽量小于10mg/d。如估计减量困难,应及早加用免疫抑制剂。在维持治疗过程中如遇应激情况,可根据不同情况适当加量,抗痛风药物,急性痛风性关节炎的治疗,卧床休息、多喝水（2000ml以上/日）、消炎止痛：用秋水仙碱、激素或NSAIDs等药物高尿酸血症的治疗：待急性期缓解后用降尿酸药物同时选择消炎止痛药,秋水仙碱,适应症1急性发作及预防发作2发作24小时内0.5mg Q1h 6mg/24hr推荐剂量0.5mg tidNSAID,副作用胃肠道反应、肝损害、神经异常,糖皮质激素,适应症：不能耐受秋水仙碱和非甾类抗炎药或无效剂量：1.强的松，起始为2030 mg/d，37 d后迅速减量或
42、停用，疗程不超过2周。2.得宝松 1支 局部封闭,副作用感染、升压、升血糖,降尿酸药治疗指征,经饮食控制血尿酸持续416.5475mol/L(7-8mg/dl)每年发作2次以上急性痛风的患者有痛风石有尿酸性肾结石或肾损害,降尿酸药物服用方法,发作控制3-5日使用小剂量开始7-10日渐加量，以免诱发急性关节炎发作,降尿酸药物,促进尿酸排泄药 抑制尿酸在肾小管重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸降低。丙磺舒、苯溴马隆抑制尿酸生成药物 黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂 别嘌醇、非布司他,治疗痛风的新型药物（一）,爱西特(活性炭)高分子吸附剂,可在肠道内吸附尿酸,从肠道排出;也能降低尿素氮、肌酐。氯沙坦(科索亚)
43、可抑制肾小球近曲小管对尿酸的重吸收,使尿酸排泄增加;抑制HCO3 回吸收使尿液碱化,避免形成尿酸结石。非诺贝特(力平脂)非诺贝特200mg/d,同时有降血尿酸(UA)作用;尤适用于合并高血脂症者。氨氯地平(络活喜)为长效钙通道拮抗剂,有降尿酸作用。,治疗痛风的新型药物（二）,吡格列酮 可减轻尿酸钠诱导的体内炎症反应。氨基葡萄糖它是构成软骨细胞的主要成分,选择性作用于骨性关节炎,具有修复结缔组织和消炎止痛作用;因其显著改善患者的生活质量而受欢迎。雌激素雌激素有促尿酸排泄的作用。其他药物尿酸氧化酶、抗TNF-拮抗剂(TMX267)、奥昔嘌醇(oxypurinol)等。中医药痛风定胶囊、痛风宁片、痛
44、风丸等,可选用能改善痛风急性发作的症状。,植物药,植物药是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用药物。80年代初已证实雷公藤多苷、青藤碱对RA 等风湿性疾病有效,90 年代又证实白芍总苷有一定疗效。国内广泛应用植物药治疗类风湿关节炎，收到一定的疗效，特别在缓解疼痛、改善生存质量方面有独特的作用。但是现有的,期临床试验由于所观察患者有选择性,数量、疗程相对有限,药厂大批量生产时质量控制不严,因此与实际应用时有一定差异。,雷公藤多甙,植物提取物从天然植物雷公藤中提取的活性成分雷公藤苷,可抑制外周血单个核细胞产生IgM,又可抑制外周血单个核细胞及滑膜细胞产生TNF、IL-
45、21 及IL-26 等重要的促炎症细胞因子,也可抑制炎性介质前列腺素PGE2,诱导RA 患者滑膜成纤维细胞的凋亡。剂量：3060mg/日，分次服。不良反应有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、指甲变软及血细胞降低等,均为可逆性损害。值得注意的是,该药对性腺有抑制作用。,白芍总苷,具有抗炎和免疫调节作用，临床用于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮治疗。剂量：每次300600mg，每日23次。副作用：大便性状改变、纳差、腹痛。,青藤碱,具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压等作用,能选择性抑制COX-2 酶 用于类风湿关节炎等风湿病治疗。常用剂量：每日60120mg，分次服。副作用：皮肤瘙痒、白细胞、血小板降低、消化道
46、反应等。,昆明山海棠,具有抗炎和免疫抑制作用，用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病治疗。剂量：0.5/次，3次/日。不良反应：性腺抑制和消化道反应，消化道溃疡者禁用。,其他,目前许多声明具有抗风湿作用的中成药含有类似 的成分。最常见的如：乌头碱、马钱子碱，由于这些成分具有潜在的心脏神经系统毒性，因此在使用当中要避免同时使用，减少药害的发生。,治疗进展,免疫吸附(immunoadsorption)组织工程：干细胞超声影像检查在炎性关节病中的应用,免疫吸附疗法是血液净化领域中非常重要的组成部分。它是借助体外循环 以及相关的血浆分离、血浆吸附技术祛除患者血浆内致病物质，达到净化血液目的的一系列技术。,免
47、疫吸附疗法概念,免疫吸附在风湿免疫性疾病中的应用,系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征银屑病关节炎系统性硬化症 多发性肌炎皮肌炎 系统性血管炎 脂膜炎成人Stills病复发性多软骨炎,干细胞(stem cells,SC),干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。,胚胎干细胞(embryonic stem cell),成体干细胞(somatic stem cell),全能干细胞(totipotent stem cell),多能干细胞（pluripotent stem cell）,单能干细胞（unipotent stem cell）,发育阶段,发育潜能,间充质干细胞移植,既可以分化为软骨细胞，也可以分化为间质细胞具有强大的增殖能力移植成功的关键：保证干细胞在骨关节炎环境下能够存活控制细胞外基质提供适合干细胞生长及分化的化学刺激,潜力现实,多普勒超声检查在炎性关节病中的应用,1.简便2.经济3.敏感度近似于MRI，较X线可提早1-2年发现骨破坏4.优势：滑膜炎、附着点炎、骨糜烂,展望,1.新的针对细胞因子、免疫细胞的生物制剂2.新的抗风湿小分子药物的开发 2.风湿病患者分层后的个体化治疗3.中国人群科学素养的提高,谢谢大家！,
