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1、高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,中国医师协会高血压专业委员会高血压联盟(中国)中华高血压杂志编辑委员会,吉林大学白求恩第二医院刘 斌 教 授,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,微量白蛋白尿（MAU）不仅是肾脏损害的早期标记，也是全身内皮细胞损害的标志，更是心血管事件的独立危险因素。高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，我国高血压患者MAU的检出率为18.6%。DEMAND研究显示2型糖尿病患者MAU的检出率为39%。早期发现、早期干预MAU，达到血压和蛋白尿双达标是预防终末期肾病的重要措施。,制定背景,1.中华内科杂志,2007,46(3):184-188 2
2、.Kidney Int,2006,69(11),2057-2063.,中国高血压患者MAU检出分析研究：血压水平上升增加蛋白尿检出率,我国高血压患者中有近30%的微量白蛋白尿及蛋白尿的发生,3.中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.,4,中国高血压患者MAU检出分析研究：伴有糖代谢异常的HTN患者尿蛋白检出率更高,随着糖代谢异常的加重，合并蛋白尿的比例明显上升，P=0.0001,3.中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.,MAU是全身血管内皮细胞受损的标志,高血压糖尿病,血管内皮细胞受损,冠心病、卒中、PAD,终末期肾病,脂质渗漏至受损血管壁激发炎症
3、反应启动动脉粥样硬化,蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化,全身血管通透性增加,微血管通透性增加,4.Zeeuw DD,et al.J Am Soc Nephrol 2005;16:18831885,RAS过度激活,大血管事件,心血管死亡,大量蛋白尿,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,GFR 90,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,Hazard ratio3),Hazard ratio3),5.J Am Soc Nephrol.2009 Aug;20(8):1813-21,1.2,1.5*,1.0(Rec),1.7*,1.8*,1.0,1.2*,2.0*,3.2*,
4、2.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5*,3.6*,3.4*,1.9*,5.9*,ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关,微量蛋白尿,正常蛋白尿,大量蛋白尿,微量蛋白尿,正常蛋白尿,6.Valmadrid CT,et al.Arch Intern Med.2000;160(8):1093-1100,微量白蛋白尿与预后(高血压和正常血压者),IDNT研究蛋白尿下降程度与肾脏终点事件危险相关,时间(月),蛋白尿增加50%,蛋白尿增加0-50%,蛋白尿降低50%,蛋白尿降低0-50%,肾脏终点事件比例,7.Atkins RC,et al.Am J Kidne
5、y Dis.2005 Feb;45(2):281-7.,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,10,20,30,40,50,60,1.0,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,增进广大临床医师对高血压与糖尿病患者MAU筛查与干预重要性的认识 规范和简化高血压伴糖尿病患者血压和 MAU的诊治流程，给广大临床医师提供切实可行的参考提高MAU的治疗水平，降低高血压患者心肾 终点事件风险,制定目的,治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,高血压伴糖尿
6、病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗前评估,血压、血糖水平是否未达标：收缩压140mmHg和（或）舒张压80mmHg糖化血红蛋白（HbA1c）7%。空腹血糖7.0mmol/L，非空腹血糖10.0mmol/L。,2013版ADA糖尿病指南推荐糖尿病合并高血压患者的降压目标值可放宽为140/80mmHg,ADA：American Diabetes Association，美国糖尿病学会,8.American Diabetes Association.Diab etes Care 2013;36:S1-S110,糖尿病合并高血压患者的收缩压控制目标应140 mmHg(B)较低的血压目标，如13
7、0 mmHg，如果不增加治疗负担可以达到，可能适合部分患者(如年轻患者)(C)糖尿病患者舒张压应该控制在80 mmHg(B),2011年Circulation杂志发表Meta分析旨在探讨糖尿病合并高血压患者的适宜降压目标值,9.Bangalore S,et al.Circulation.2011 Jun 21;123(24):2799-810.Epub 2011 May 31.,研究者使用PUBMED,EMBASE和CENTRAL检索了1965年至2010年10月期间，在2型糖尿病患者或空腹血糖异常/糖耐量受损患者进行的降压治疗随机临床试验这些试验均入组100例以上的患者，强化降压组收缩压控制
8、在135 mmHg，标准降压组140 mmHg，对患者进行了1年以上的随访并评估了大血管和微血管事件共有13项随机临床试验，包括37736例患者符合纳入标准而进入该Meta分析,Meta分析显示：糖尿病合并高血压患者目标SBP为130-135mmHg最佳,强化降压组患者的全因死亡率降低10%，但主要归因于130mmHgSBP135mmHg,2型糖尿病/空腹血糖异常/糖耐量受损患者的收缩压治疗目标控制在130-135mmHg是可以接受的。然而，对于更积极的目标(130mmHg)，靶器官有不同反应，卒中危险继续降低，但对其他大血管和微血管(心、肾、视网膜)事件危险则无益，严重不良事件危险甚至增加,
9、将收缩压降低至130 mmHg以下 可以更为明显的降低卒中发生率，但其他心血管事件未减少，不良反应事件发生率却显著增高,9.Bangalore S,et al.Circulation.2011 Jun 21;123(24):2799-810.Epub 2011 May 31.,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗前评估,2.是否合并微量白蛋白尿（MAU）：尿白蛋白与肌酐的比值（UACR）为30-300mg/g，或24h尿白蛋白排泄量为30-300mg。,蛋白尿定义,10.AJKD.2007,49(2);Suppl 2:S13-S15411.Diabetes Care,2009
10、;32(SUPPL 1):s1-s98,1.采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR，若UACR为30mg/g-300mg/g即可诊断为MAU。此方法较为简便，因此推荐作为首选方法；2.留取24h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为 30mg-300mg/24h则可诊为MAU,MAU检测常用两种方法,MAU作为诊断工具的价值被低估,欧洲5国1700名医生对于高血压患者MAU测定比例,全科心内科 内分泌科,12.Wu A Y T,et al.Singapore Med J 2009;50(10):976-981,新加坡735名全科医生48.5医生对于高血压患者几乎不测定MAU,高血压伴糖尿病
11、患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗前评估,3.筛查合并的心血管危险因素、靶器官损害及相关疾病：危险因素：吸烟、肥胖、高血脂、早发心血管病家族史等 靶器官损害：eGFR降低、LVH、颈动脉IMT、PMV、ABI等 相关疾病：脑血管病、心脏疾病、肾脏疾病等 具体请参考2010 版中国高血压防治指南,治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗目标,血压、血糖、MAU都达标,积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者心血管预后的根本保障。对于
12、伴MAU的患者，既要强调血压和血糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗目标,血压达标,1)一般人群的目标血压为140/80mmHg2)年轻人，糖尿病病程较短者，以及伴MAU者 的目标血压为 130/80mmHg,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗目标,血糖达标,1)一般患者：HbA1c 7%。无条件测定HbA1c时达到空腹血糖7.0mmol/L，非空腹血糖10.0mmol/L。2)年龄较大、病史较长、一般健康状况较差、已经发生严重大血管并发症、预期寿命较短、有严重低血糖事件史以及独居者宜采取较为宽松的降糖目标值。3)中青
13、年、糖尿病病程短者，希望血糖控制尽量接近正常值。,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,治疗目标,MAU达标,1)在起始治疗6-12 个月内，蛋白尿水平下降30%以上2)最终目标是降至正常水平：UACR 30mg/g，或24h尿蛋白排泄量30mg。,MAU的治疗原则:多因素综合防治,13.Tu ST et al.Arch Intern Med.2010;170(2):155-161,中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险,HbA1c7%,SBP130mmHg,HDL-C 50mg/dL(F)HDL-C 40mg/dL(M),27%*,35%*,28
14、%*,*MAU发生风险降低,最重要,早期 中期 终末期,高血压 微量白蛋白尿 蛋白尿 心肾终点事件,降低糖尿病患者心肾终点事件的关键,最终目标,治疗靶点,降低血压,降低蛋白尿,降低心肾终点事件,血压达标是基础血压和MAU 双达标是关键,MAU强化达标：The Lower The Better,无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病蛋白尿越低GFR降低越慢,14.Zeeuw DD et al.Diabetes Care 2008,31(suppl2):S190-193,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,蛋白尿与治
15、疗前变化%,糖尿病,非糖尿病,GFR下降比例(ml/min/year),r=0.73p0.001,r=0.47p0.011,15.Rachmani R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2000 Aug;49(2-3):187-94,蛋白尿(mg/24h),相关风险,MAU强化达标：The Lower The Better,2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内，尿蛋白越高，心血管风险越高,0-10 1 110-202.34 1.920-3012.4 9.8,进展为大量蛋白尿,心血管终点,荟萃分析结果显示：普通人群中，ACR10mg/g是全因死亡和心血管死亡的预测因子
16、,16.Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium.Lancet 2010;375:2073-81,MAU强化达标：The Lower The Better,全因死亡,心血管死亡,HR(95%CI),1,2,4,8,0.5,HR(95%CI),1,2,4,8,0.5,正常蛋白尿,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,正常蛋白尿,大量蛋白尿,微量白蛋白尿,17.Hans Ibsen,et al.Hypertension 2005;45:198-202,LIFE研究：糖尿病患者，即使在MAU正常范围内，尿白蛋白高水平组与低水平组相比，心血管终点风险增加3-4倍,MA
17、U强化达标：The Lower The Better,IRMA-2研究：强化MAU达标，UAER改善越明显，肾病发生的危险越低,18.Diabetes Care 34:2078-2083,2011,MAU强化达标：The Lower The Better,Response media(11mmHg),Response media(11mmHg),治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,起始治疗方案及药物调整流程,1.所有高血压患者均应进行生活方式干预
18、：戒烟、限酒、减重、限盐（每日氯化钠6g）、优化饮食结构，多吃蔬菜，减少脂类食物、加强体力活动、缓解心理压力。,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,起始治疗方案及药物调整流程,2.降压药物起始治疗时机：1)血压140/90 mm Hg开始降压药物治疗。2)合并MAU者，血压130/80 mm Hg即开始 降压药物治疗。,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,起始治疗方案及药物调整流程,3.药物治疗原则：1)肾功能允许（eGFR 45ml/min，血肌酐265umol/L）首选肾素 血管紧张素系统抑制剂（RASI，包括ARB或ACEI）。2)血压高于目标值20/10mm
19、Hg可以起始联合用药，包括RASI/利尿剂 或RASI/CCB的固定复方制剂或包含RASI的自由联合用药。3)为提高治疗的依从性，提倡应用单片固定复方制剂（SPC）。4)合并微量白蛋白尿且血压未达标者建议RASI加倍剂量。不合并MAU可以增加另一类降压药物。,安博维起效迅速,第2周降低收缩压达13mmHg,19.黄洁等。Chinese Circulation Journal,2001;16(2):94-96,0,-5,-10,-15,-20,-25,-12.7,-9.5,-14.6,-20.3,2周,8周,与基线相比血压下降值(mmHg),安博维(N=69)贝那普利(N=61),Diastol
20、ic BP,安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越,20.Fabia MJ,et al.J Hypertens.2007;25:1327-1336,-14,Losartan,Valsartan,Irbesartan,Telmisartan,Olmesartan,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,24h平均下降值,Telmisartan,Olmesartan,Systolic BP,安博维降低晨峰血压疗效未被其他ARB超越,治疗后18-24h平均下降值,20.Fabia MJ,et al.J Hypertens.2007;25:1327-1336,安博诺起始治疗中重度糖尿病伴高血压患
21、者有效降低收缩压达27mmHg,INCLUSIVE研究：单药治疗未达标的高血压伴糖尿病患者,21.Neutel JM et al.Postgrad Med 2011;123(4):126-34,INCLUSIVE研究亚组分析安博诺治疗糖尿病伴高血压患者达标率高,22.Sowers JR,et al J of Clin Hyper 2006;8(7):470-480,达标率(),肥胖N=187,为什么阻断RAS对蛋白尿减少有特殊好处,阻断RAS有利于降低肾小球内压阻断RAS可以减少反应性氧反应产物（ROS）阻断RAS可以减少Ang II对足突细胞损伤阻断RAS同时减少心血管事件,血压和糖尿病患者
22、肾脏局部RAS高度激活，高血糖引起的反应性氧反应产物(ROS)大量增加，对血管内皮功能具有显著的不利影响。,ARB治疗高血压与糖尿病患者MAU临床研究,23.Parving HH,et al.N Engl J Med.2001;345(12):870-878,IRMA-2研究安博维有效降低微量白蛋白尿,44,厄贝沙坦治疗24周,基线,*P0.01 vs 基线,尿白蛋白排泄率(g/min),24.宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58,厄贝沙坦治疗12周,厄贝沙坦治疗4周,*,*,*,PRIME China研究（高血压组）：厄贝沙坦300mg可有效降低患者UAER,45,*
23、与安慰剂相比，P=0.030,*与安慰剂相比，P=0.019,几何均数（g/min）,PRIME China研究（非高血压组）：厄贝沙坦300mg同样有效降低 UAER水平,（ITT分析）,（PP分析）,24.宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58,为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。,控制MAU：使用什么剂量？,治疗MAU的临床研究中使用的ARB剂量,第3-4周增加剂量，实现MAU早期达标,MAU早期达标:The
24、Earlier The Better,LIFE研究：糖尿病患者，即使在MAU正常范围内，尿白蛋白排泄率越早降低，心血管终点事件风险越低,基线和1年后UACR均高于平均数基线UACR低于平均数，1年后UACR高于平均数基线UACR高于平均数，1年后UACR低于平均数基线和1年后UACR均低于平均数,25.Ibsen H,et al.Hypertension 2005;45:198-202,26.Parving HH,et al.N Engl J Med.2001;345(12):870-878,随访时间(月),尿蛋白排泌变化(%),厄贝沙坦300mg降低UAE显著更强*,*P0.001,0,3,
25、6,12,18,24,-50,-40,-30,-10,10,-20,0,20,IRMA-2研究：安博维300mg降低MAU起效更快，降MAU效果更显著,MAU早期达标:The Earlier The Better,尿蛋白恢复正常比(%),对照组(n=201),厄贝沙坦150 mg(n=195),厄贝沙坦300 mg(n=194),24,34,21,P=0.006,IRMA-2研究：早期足量使用安博维300mg显著改善MAU达标率(UAER 20 g/min),MAU早期达标:The Earlier The Better,26.Parving HH,et al.N Engl J Med.2001
26、;345(12):870-878,治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,危险因素综合管理,高血压合并糖尿病患者心血管疾病风险高，应注意对其他危险因素的评估和综合管理，包括血脂的管理及抗血小板治疗等（参考相关指南）。,治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,注意事项,1.在增加药物剂量及初始应用单片固定复方
27、制剂的高龄老年人，应注意体位性低血压。建议高龄老人起始治疗采用半剂量。2.服用RASI注意监测肾功能及血钾。双侧肾动脉狭窄、妊娠禁用RASI。3.eGFR30ml/min时使用袢利尿剂；合并高尿酸血症者，慎用噻嗪类利 尿剂；合并痛风者禁用噻嗪类利尿剂；反复低血糖发作者，慎用受体 阻滞剂。4.推荐患者进行家庭血压测量，了解自己的血压水平，提高治疗依从性。,治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图,高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程,主要内容,MAU 阴性,高血压伴糖尿病血压和MAU治疗简化流程图,确诊原发性高血压合并糖尿病的患者,MAU 阳性,生活
28、方式干预,BP高于目标值20/10mmHg,BP高于目标值20/10mmHg,BP高于目标值20/10mmHg,BP高于目标值20/10mmHg,常规剂量A,A/D或A/C固定复方制剂或 A+D 或 A+C,加用另一种降压药（A/D+C或A/C+D或A+C+D）,原用药基础上A加倍剂量,加用其他药物或转诊至高血压专科门诊,血压达标(BP140/80mmHg),血压和MAU双达标(BP130/80mmHg，UACR30mg/g),常规剂量A,A剂量加倍,A剂量加倍+D或A剂量加倍+C,A/D或A/C固定复方制剂或 A+D 或 A+C,固定复方制剂+同种A或A剂量加倍+D或A剂量加倍+C,3个月复查,6个月复查,MAU检测,注：A：ARB或ACEI；C：钙拮抗剂；D：利尿剂。A/D和A/C：固定复方制剂 A+D和A+C：自由联合用药,57,谢 谢！,
