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1、聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析,长春金赛药业有限责任公司2009年8月,内 容,PEG-rhGH 不会导致药物蓄积,4,脉冲式分泌对生长激素作用的影响,1,PEG-rhGH 与常规rhGH 不良反应谱比较,PEG化学修饰的安全性问题,3,长期高生长激素水平可能带来的影响,2,5,长效生长激素研制的必要性,人体GH的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有7次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时3到4次，每次间隔2小时左右,正常生长激素分泌情况,GH 通过IGF-I 起到促生长的作用与GH不同，血中IGF-I 水平是相对比较稳定的,正常GH的作用途径,注：AN，anabolic effe
2、ct；GLU，glucose utilization;LIP,lipogenesis,GHD 患者在单次注射rhGH后血清GH 浓度在1小时内即降至基线水平，并不能真正模拟人体GH 多次脉冲式分泌,1985年rhGH问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhGH 注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用GHD 患者中的研究表明:每日2次和每日1次rhGH 注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势1与每日晨时注射rhGH 相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理水平的循环IGF-I浓度和相关的代谢水平2,1 Phillip M,et al.Acta Paedi
3、atr 1998,87:518-520.2 Jorgensen JOL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1990;70:207-14,目前rhGH 注射并未真正模仿人体GH 脉冲式释放,1of the 2 bolusesIn 2patients,1 of the 8 bolusesIn 2patients,Jorgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623,不同方法rhGH治疗时血清GH 水平,三个试验组每日2次GH iv(20：00 和02：00)每日8次GH iv(20：00至次日17：00
4、，每隔3小时1次，模拟正常人体多次脉冲)持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量2IU/d,2 boluses,8 boluses,Infusion,不同方法rhGH治疗时血清IGF-I 水平,Jrgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623,三个试验组每日2次GH iv(20：00 和02：00)每日8次GH iv(20：00至次日17：00，每隔3小时1次)持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量2IU/d,与每日2次rhGH 注射相比，模拟正常人体多次GH 脉冲的每日8次rhGH 注射能够获得更高的，达到正常
5、人体水平的IGF-I水平与每日8次rhGH注射相似，持续注射rhGH 能够获得正常的IGF-I 水平,长期大剂量的临床使用情况证明常规rhGH 治疗是安全的目前常规rhGH 每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的GH 通过IGF-I 起到促生长的作用，同时也是评价GH 治疗安全性的重要指标与rhGH单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的IGF-I浓度rhGH主要用于儿童GHD患者，而GHD患者本身已丧失了正常GH脉冲式分泌长效rhGH 制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血GH水平 基于以上情况，全球第一家推出rhGH的美国GENENTECH公司(现属于罗氏公司)推出了缓释长效的rh
6、GH微球制剂(Nutropin Depot)，并在1999年获FDA批准上市,PEG-rhGH治疗不会导致rhGH和PEG 分子的蓄积,PEG 分子在体内的代谢情况,50kDa,Yamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83:601-606,A 不同分子量的PEG 分子在体内的代谢速率,B 不同分子量的PEG 分子的半衰期,50kDa 的PEG 分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min(约16hr),PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170表示 6kDa,20kDa,50kDa和 170 kDa 分子量的PEG 分子,静脉注射PEG分子 4小时后
7、，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG 分子,Yamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83(4):601-606,PEG 分子在体内不易蓄积,生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积,Nutropin Depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3 等的蓄积1LB03002 rhGH缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变2,1.Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-47062
8、.Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,PEG-rhGH 在儿童GHD 患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积,多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异,部分长效rhGH 产品全球研究及上市简况,Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4700-6 Bidlingmaier M,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:29262930,三种长效制剂注射后GH 血药浓度的变化,不同剂量Nutropin Depot 注射后血清GH 浓度1,不同剂量
9、LB03002注射后血清GH 浓度变化比较2,1 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,A,B,金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血GH浓度,C,*数据以均数(95%CI)表示；NA，not available,长效rhGH制剂药代动力学参数比较,长效rhGH 制剂使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常规rhGH 制剂显著延长 长效rhGH制剂注射后血GH 浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内,三种制剂注
10、射后IGF-I 浓度的变化,不同剂量Nutropin Depot 注射后血清IGF-I 浓度1,不同剂量LB03002注射后血清IGF-I 浓度变化比较2,1 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,A,B,金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血IGF-I浓度,C,长效rhGH 制剂治疗使血清IGF-I 水平达到正常人群水平 PEG-rhGH制剂治疗后获得的血IGF-I浓度与常规rhGH 治疗后无显著差异,三种制
11、剂注射后IGFBP-3 浓度的变化,不同剂量Nutropin Depot 注射后血清IGFBP-3 浓度1,不同剂量LB03002注射后血清IGFBP-3 浓度变化比较2,1 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,A,B,金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血IGFBP-3浓度,C,长效rhGH 制剂治疗使血清IGFBP-3 水平达到正常水平 PEG-rhGH制剂治疗后获得的血IGFBP-3浓度与常规rhGH
12、治疗后无显著差异,长效rhGH 制剂均可使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常规rhGH 制剂显著延长，从而使血GH 浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内rhGH 治疗的安全性与IGF-I 水平密切相关长效rhGH 制剂治疗均能升高血清IGF-I并达到正常稳态水平，且IGF-I浓度与常规rhGH 治疗组无显著差异,长效rhGH 治疗是安全的,短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异,NCGS以及KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道,Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):4147Wyatt D.European Journal
13、 of Endocrinology(2004)151 S55S59,长期随访研究未发现新的不良反应发生研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等,KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道,Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):4147,头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况,长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致,Nutropin Depot 的III 期临床试验,Nutropin Depot 对74例儿童GHD 患者进行为
14、期1年的III期临床试验，不设阴性或阳性对照74例受试者中69例(93.2%)完成6个月的临床试验，56例(75.7%)完成1年的临床试验Nutropin Depot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致,Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706,Nutropin Depot较常见不良反应为：注射局部疼痛(将近100%)、头痛(13%)、恶心(13%)、下肢痛(10%)和呕吐(8%)其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月内发生高剂量组 16人(44%)，低剂量组26人(68%)检测抗rh
15、GH 抗体阳性，但滴度较低，均低于2mg/L，不影响生长激素疗效使用Nutropin Depot 3个月后IGF-I水平达稳态,Nutropin Depot 的III 期临床试验,Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706,LB03002 在欧洲的 II/IIIa 期 临床试验中的安全性问题,在51例儿童GHD患者中进行的为期3年的临床试验LB03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行缓解未出现药物相关抗体实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似在3年的
16、治疗过程中，LB03002 被证明是安全的、能够良好耐受的,Fifth APPES Scientific Meeting,Seoul,Korea,October/November 2008,PEG化生长激素 PHA-794428 在成人GHD 中安全性良好,PHA-794428 的PK/PD 试验中7例成人GHD 患者均能良好的耐受PHA-794428 治疗发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕无相关抗体：无抗PHA-794428 或抗rhGH 抗体产生无注射部位局部反应,Abs R,et al.Horm Res 2006,65:115-154,金赛生长激素制剂的不良反应分析,金赛药业对上市的短
17、效生长激素，金磊赛增 的长期随访表明，在GHD 儿童患者进行生长激素治疗的3年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后6个月之内发生，尤其在前3个月之内,N=25，随访时间：2005年10月1日-2008年12月20日,金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道,金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道,PEG-rhGH II期和III 期临床试验中短效和长效rhGH 不良反应谱一致,PEG 分子量对肾脏和肝脏清除率的影响,PEG 分子的代谢,Yamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83(4):601-606,肝脏和肾脏均参与P
18、EG 的清除，分子量 190 kDa 的PEG，在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的 肾脏胃肠外给药的PEG 经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1 肝脏由乙醇脱氢酶2等 缓慢氧化,1.Yamaoka T,et al.J Pharm Sci 1994,83:601-6062.Kawai F.Appl Microbiol Biotechnol 2002,58:30-38,PEG 分子的代谢,代谢器官：肾脏1和肝脏2对PEG 化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解对与生物制品结合的PEG 的放射标记不可行PEG 化学修饰的生物制品剂量很低PEG 亦存在于人体日常接触的物质当中导致
19、目前对PEG 药物的追踪很困难,1 Gupta SK,et al.Br J Clin Pharmacol 2007,64:726-73 2 Working PK,et al.Safety of poly(ethylene glycol)and poly(ethylene glycol)deriatives.In:Harris JM,Zalipsky S,editors.Polyethylene glycol chemistry and biological applications.ACS Symposium Series,1997;680:45-57,PEG 化学修饰药物的代谢,Pegint
20、erferon alpha-2b 主要经肾脏清除,在不同肾功能的患者中进行每周1次peginterferon alfa-2b 治疗图为第4次注射peginterferon alfa-2b 后血药浓度随时间的变化情况,Gupta SK,et al.Br J Clin Pharmacol 2007,64:726-73,PEG 分子本身对人体是安全在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备常规剂量的PEG化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死常规使用剂量是引起肾脏毒性的PEG剂量的1/600(治疗指数为600),W
21、ebster R,et al.Drug Metab.Dispos.2007,35:9-16,PEG 化学修饰是安全的,PEG 化学修饰本身不会增加额外的风险任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质(PEG 活化部分，PEG 轭合物，PEG 链的长度)，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究对PEGylated interferon alpha-2a 和PEGylated asparaginase等药物的安全性研究说明，PEG化药物引起的副作用与未PEG化的药物相似PEG化学修饰并未增加新的副作用,Webster R,et al.Drug Metab.Dispos.2007,35
22、:9-16,PEG 化学修饰是安全的,Webster R,et al.Drug Metab.Dispos.2007,35:9-16,PEG 化学修饰是安全的,金赛药业采用的PEG 修饰分子的分子量为45kDa，主要经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶1等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害目前的临床试验证实：PEG-rhGH的使用是安全的需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用,肝脏损害有报道称丙型肝炎1或者肝脏移植患者2 接受PEG化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎Hauben 等3利用FDA、WHO 的spontaneous reporting system中接受
23、各种PEG化药物治疗的18477例患者进行data mining algorithms(DMA)分析，结果提示PEG化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非PEG化药物治疗人群相似其他副作用有报道称PEG 化干扰素能引起皮肤损害4,5和肺部过敏性水肿6有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，PEG化与未PEG 化干扰素相似7,1 Lorke J,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(12):xx 2 Cholongitas E,et al.Transplantation 2006;81:4884903 Hauben M,et al.Eur
24、 J Gastroenterol Hepatol 2007,19:934-94 4 Jessner W,et al.Hepatology 2002;36:361A.Abstract 7935 Meller S,et al.Hautarzt 2003;54:992993 6 Abi-Nassif S,et al.Chest 2003;124:406410.7 Matthews SJ,McCoy C.Clin Ther 2004,26:991-1025,PEG分子本身不会导致肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿,肢端肥大症,机理：GH长期过度分泌，致GH、IGF-I/IGFBP-3的异常升高，最常见
25、于垂体肿瘤 有研究者发现有些肢端肥大症患者GH正常、有些经治疗后的患者在GH降至正常时IGF-I仍持续升高 IGF-I对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义,肢端肥大症和正常人群的GH与IGF-I分泌情况对比,13例未治疗的肢端肥大症患者IGF-I明显高于正常人，且两组之间无重叠；GH 24-h平均值也高于正常人，但是有4例患者与正常人的数据有重叠 20例治疗后的肢端肥大症患者有14例IGF-I高于正常范围，14例中有3例GH 24-h平均值处于正常范围，6例两者均处于正常范围,Ken K.Y.Ho,et al.Clinical Endocrinology(1994)41,75-83,G
26、H主要介导IGF-I达到促生长作用，IGF-I对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义,David R，Endocr Pract.2004;10:362-371,常规rhGH治疗未报道肢端肥大症的发生,过去几十年的常规rhGH 治疗中，并未发现会引起肢端肥大症的相关临床表现，这与用药期间的严密观测IGF-I水平，使其维持在正常范围有很大关系即使大剂量的治疗也未见报道有肢端肥大症的发生，甚至在GH剂量超过0.25 mg/kg.d(+1.5 SDSIGF-I+2.5 SDS),Pinchas Cohen,et al.J Clin Endocrinol Metab 92:24802486,2007,长效生长激素Nutropin Depot、LB03002和PEG-rhGH 治疗能够获得与常规rhGH 治疗相似的IGF-1水平(与正常人的IGF-1水平接近)在LB03002 为期3年的III 期临床试验和Nutriopin Depot的为期1年的临床试验中均未报道肢端肥大症的相关临床表现金赛药业PEG-rhGH 的II/III期临床试验中也未发现肢端肥大症的发生临床应用中严密随访IGF-I水平使其维持在正常水平将有效的避免肢端肥大症相关临床表现的发生,长效rhGH治疗后持续较高血GH水平未发现引起肢端肥大症的相关临床表现,
