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1、恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸激酶信号途径,Hesham M.Amin,MD,MSc副教授美国德克萨斯州立大学M.D.Anderson 癌研究中心血液病理学研究部,胰岛素生长因子系统,受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR配体：IGF-I、IGF-II、胰岛素调节蛋白：IGFBP-1-IGFBP-7,IGF-IR结构,胱氨酸富集区,Y950,K1003,激酶,羧基末端,IRS-1和Shc结合区,ATP结合区,激活环,IGF-IR,IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。引发
2、浆细胞骨髓瘤和AML。,IGF-IR,维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造血细胞，包括T淋巴细胞。IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚,间变性大细胞淋巴瘤,Stein等首次发现在1985年。为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。,ALK+ALCL,染色体易位t(2;5)(p23;q35)1986-1989。Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。t(2;5)(p23;q35)易位形成 NPM-A
3、LK，表达和激活ALK。,ALK,全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。在结构上与胰岛素受体超家族同源。其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子?）生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。,ALK+ALCL中的染色体异常,t(2;5)(p23;q35)NPM-ALK ALK+ALCL中的发生率为80%t(1;2)(q21;p23)TPM3-ALKinv(2)(p23q35)ATIC-ALKt(2;3)(p23;q21)TFG-ALKt(2;17)(p23;q23)CLTC-ALKt(2
4、;19)(p23;q13.1)TPM4-ALKt(2;X)(p23;q11-12)MSN-ALK,NPM,广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源二聚化 激活ALK。,ALK+ALCL,占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。超过98%的患者为T细胞免疫表型。患者出现疾病进展 全身性表现（全身性淋巴结病和包括结节性突起）。,ALK+ALCL,尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡。,ALK+ALCL,H&E,H&E,ALK,CD30,NPM-ALK,在体外具有显著的转化能力。在转
5、基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表型。,Amin and Lai,Blood 2007;110:2259-2267.,原理,IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性。IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。,ALK+ALCL细胞株中的IGF-IR,ALK+ALCL细胞株和T淋巴细胞中的IGF-IR,ALK+ALCL细胞株中的IGF-IR,ALK+ALCL患者样本中的 IGF-IR/IGF-I,IGF-IR(83%),IGF-I(67%),细胞生存,凋亡,细胞
6、周期,凋亡和细胞周期,细胞增殖,克隆形成,细胞生存与凋亡,IGF-I的作用,下游信号,下游信号,下游信号,IGF-IR 与 NPM-ALK 联合,IGF-IR 与 NPM-ALK 联合,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,总结,IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。,未来的研究方向,IGF-IR是如何结合NPM-AL
7、K并与其相互作用的？ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。,慢性粒细胞白血病（CML）,CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。,CML细胞株中的IGF-IR,CML患
8、者样本中的IGF-IR,IGF-IR(30%),IGF-IR(73%),细胞生存,凋亡,细胞周期,凋亡与细胞周期,克隆形成,Imatinib耐药,BaF3 Cells,Empty VectorBcr-Abl(WT)Bcr-Abl(E255K)Bcr-Abl(T315I),细胞生存,细胞生存,总结,IGF-IR可引发CML。以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展期的CML治疗方面具有潜力。,感谢,Raymond LaiJoya Chandra,Ping ShiYang XiaoDeeksha VishwamitraMate Gergely,感谢,National Cancer Institute.Physician Scientist Program.,
