奥氮平用于双相.ppt

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1、双相障碍的治疗进展,心境障碍和精神病障碍的重叠关系,抑郁症,精神病,双相障碍,难治性抑郁症,双相抑郁,伴有精神病特征的抑郁症,心境障碍-精神病障碍谱系,精神病性MDD,非典型MDD,慢性MDD,慢性抑郁症,单次MDE,双相 NOS,环性心境障碍,双相I,SA,双相 II,复发性MDD,1.Goodwin FK and Ghaemi SN,New Oxford Textbook of Psychiatry,2000:677-682.2.American Psychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diso

2、rders,Fourth Edition,Text Revision.Washington,DC.American Psychiatric Association,2000.,MDD=抑郁障碍MDE=抑郁发作NOS=无其他说明SA=情感分裂性精神障碍,双相障碍的病程演进,年龄(Years),Egeland JA,et al.J Affect Disord.1987;12(2):159-165.Tohen M,et al.Am J Psychiatry.2003;160(7):1263-1271.Kessing LV,et al.Br J Psychiatry.1998;172:23-28.,3

3、0,20,10,40,首次重性抑郁,首次躁狂和躁狂后抑郁,轻度双相心境摇摆,躁狂,抑郁,快速循环发作,双相障碍的流行病学,双相障碍I型:患病率1.21-1.6%2 双相谱系障碍：患病率2.6-6.5%310个人中最初有7人被误诊430%就诊时有抑郁症状的患者可能患者双相障碍5,1.Goodwin FK and Jamison KR,Manic-Depressive Illness 1990.2.Kessler RC,et al.Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19.3.Angst J.J Affect Dis.1998;50:143-151.4.National D

4、epressive and Manic-Depressive Association(NDMDA)Constituent Survey,Chicago,IL,2001.5.Manning JS.Comprehensive Psychiatry 1997;38:102-108.,不同标准得出不同结果:MD/BP,DSM-IV:9.4:1苏黎士严格标准：2.9：1苏黎士宽泛标准：1：1,Angst J.J Affect Disorder.2003;(73):133-146,欧盟EUP环保指令 继WEEE、RoHS指令之后，欧盟另一项主要针对能耗的技术壁垒指令“用能源产品生态设计框架指令”（EUP指

5、令）又将实施。欧盟要求各成员国最迟在2007年8月11日前制定对相关产品的具体化要求并转化为本国法规，以确保EUP生态化设计指令得以有效运作。该指令首次将生命周期理念引入产品设计环节中，旨在从源头入手，在产品的设计、制造、使用、维护、回收、后期处理这一周期内，对用能源产品提出环保要求，全方位监控产品对环境的影响，减少对环境的破坏。十余类相关产品出口受阻EUP指令所涵盖的产品范围非常广泛。按欧盟EUP指令条文内容所示，原则上包括所有投放市场的用能源产品，生成、转换及计量这些能源的产品（不包括运输工具）；以及用于装入用能源产品中、并在市场上独立直接销售给最终用户的部件。产品消耗的能源包括电能、固体

6、燃料、液体燃料和气体燃料。待指令生效后，欧盟委员会将对暖气与热水设备、电动马达系统、家庭与服务业的照明设备、家用电器、家庭与服务业的办公室设备、通风与空调设备等作出环境化设计的实施方法，涵盖产品所含的原材料、生产方式、使用方式（包括耗水耗能情况）、产品寿命以及产品报废时的处理方法或可以循环再造的程度。,5.何时实施RoHS?欧盟将在2006年7月1日实施RoHS，届时使用或含有重金属以及多溴二苯醚PBDE，多溴联苯PBB等阻燃剂的电气电子产品将不允许进入欧盟市场。6.RoHS具体涉及那些产品？RoHS针对所有生产过程中以及原材料中可能含有上述六种有害物质的电气电子产品，主要包括：白家电，如电冰

7、箱，洗衣机，微波炉，空调，吸尘器，热水器等，黑家电，如音频、视频产品，DVD，CD，电视接收机，IT产品，数码产品，通信产品等；电动工具，电动电子玩具医疗电气设备.,双相障碍的治疗,APA 2002双相障碍实践指南,建立和保持治疗配合监测患者的精神病状态提供有关双相障碍的教育提供治疗依从性促进有规律的活动和睡眠模式有适当的紧张性刺激及早发现新的发作尽量减少功能损害,Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder(Revision).Am J Psychiatry.2002;159(Suppl4):1-

8、50.,APA 2002双相障碍实践指南(续),急性躁狂发作或混合发作重度躁狂或混合发作：锂剂或丙戊酸钠+抗精神病药物由于安全性原因，新型抗精神病药物比典型抗精神病药物好病情轻的患者：用锂剂、丙戊酸钠或其他抗精神病药物如奥氮平单药治疗维持治疗维持治疗:丙戊酸钠、锂剂或其他用于获得缓解的药物,Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder(Revision).Am J Psychiatry.2002;159(Suppl4):1-50.,APA 2002双相障碍实践指南,双相抑郁发作一线开始用锂剂或拉莫三

9、嗪如果病情严重，用锂剂与一种抗抑郁药联合危及生命或妊娠期间：ECT二线添加拉莫三嗪、丁氨苯丙酮或帕罗西汀添加SSRI或文拉法辛添加MAOI重度:ECT伴有精神病特征:用抗精神病药物或ECT辅助治疗,Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder(Revision).Am J Psychiatry.2002;159(Suppl4):1-50.,对双相障碍治疗的专家共识,临床研究证实对预后有主要效果的药物：没有！,有次要效果的药物锂盐；拉莫三嗪；奥氮平；利培酮；喹硫平；抗抑郁剂；ECT；,合并用药的比例,

10、Fyre MA,J Clin Psy.2000;(61):9-15,奥氮平治疗双相障碍,奥氮平与锂剂(对躁狂复发锂剂)奥氮平与安慰剂(对复发的预防 安慰剂)奥氮平与双丙戊酸钠(对YMRS双丙戊酸钠)奥氮平/锂剂或双丙戊酸钠与锂剂或双丙戊酸钠(单药治疗)奥氮平与安慰剂(对躁狂复发 安慰剂),病例总数:2500+,奥氮平是在双相障碍所有相中被研究最多的药物,急性躁狂,急性抑郁,维持治疗,奥氮平与双丙戊酸钠(双丙戊酸钠)奥氮平/锂剂/双丙戊酸钠与锂剂/双丙戊酸钠(单药治疗)奥氮平肌肉注射与劳拉西泮/安慰剂(劳拉西泮，安慰剂)奥氮平与氟哌啶醇(=氟哌啶醇)奥氮平与安慰剂 3周(安慰剂)奥氮平与安慰剂

11、4周(安慰剂),奥氮平与安慰剂/奥氮平+氟西汀(安慰剂;奥氮平+氟西汀),奥氮平用于急性躁狂,双相躁狂,心境低落,抑郁症阈值,躁狂阈值,心境高涨,程度,Manning JS,et al.Prim Care Companion J Clin Psychiatry.2002;4(4):142-150.,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,0,10,20,30,40,50,60,缓解率p=.152,患者%,YMRS评分的平均变化,与安慰剂相比,与安慰剂相比,3 周,4 周,p=.019,-14.78,n=70,n=66,与丙戊酸钠相比,联合治疗与单药治疗比,3 周,6 周,p

12、.001,p=.003,-10.39,n=125,n=114,n=220,n=234,n=219,n=56,p=.028,与氟哌啶醇相比6 周,奥氮平,安慰剂,丙戊酸钠,锂剂或丙戊酸钠,奥氮平+锂剂或丙戊酸钠,氟哌啶醇,奥氮平:急性躁狂数据库,奥氮平对非精神病性躁狂的疗效优于双丙戊酸钠,Tohen M,et al.Am J Psychiatry.2002;159:1011-1017.,-8.7,-14.1*,双丙戊酸钠(n=74)1401 mg/天平均标准剂量,奥氮平(n=63)17.4 mg/天平均标准剂量,*p.001,平均YMRS改善幅度(LOCF)基线到3周的终点,改善,基线:,25.

13、7,26.1,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,奥氮平与安慰剂用于伴快速循环发作病程的双相躁狂：躁狂症状的改善,YMRS评分的平均变化幅度,-13.9,-4.1,*,*p=.011,Sanger TM,Tohen M,Vieta E et al.J Affect Disord 2003;73:155-161.,快速循环发作的定义是前12个月中有4次或4次以上符合抑郁、躁狂、混合状态或轻躁狂发作标准的心境障碍发作。,结论奥氮平用于急性躁狂,奥氮平单药治疗在改善躁狂症状方面优于安慰剂奥氮平在改善躁狂的躁狂症状以及抑郁症状方面优于丙戊酸钠奥氮平与锂剂或丙戊酸钠联合在改善躁狂或混合发

14、作的躁狂及抑郁症状方面优于锂剂或丙戊酸钠单药治疗奥氮平对于有快速循环发作的患者在改善躁狂症状方面优于安慰剂,奥氮平用于双相障碍的长期治疗,长期治疗,心境低落,抑郁症阈值,躁狂阈值,心境高涨,程度,Manning JS,et al.Prim Care Companion J Clin Psych.2002;4(4):142-150.,双相障碍长期治疗的挑战,是精神病障碍中不依从发生率最高的情况1长期治疗有很大挑战许多患者接受多药治疗2-3双相抑郁的“单向”治疗可能会使加快躁狂的出现4双相躁狂的“单向”治疗可能引起抑郁症或抑郁心境5许多患者有时候由于治疗而出现慢性低水平的病理性心境恶劣和/或认知迟

15、钝2,1.Jamison KR.J Clin Psychiatry.2000;61(Suppl 9):47-51.2.Srisurapanont M,et al.Can J Psychiatry.1995;40:533-544.3.McElroy SL and Keck PE.Biol Psychiatry.2000;538-557.4.Calabrese JR,et al.Eur Neuropsychopharmacol.1999;(Suppl 4):S109-112.5.Tohen M,et al.WPA,Madrid,Spain,2001.,双相障碍长期治疗的目标,延长病情稳定的时间在躁

16、狂和抑郁发作时都要进行治疗1在出现心境症状时，降低其严重程度改善患者的总体功能1,1.Sachs GS.J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8.,锂剂、双丙戊酸钠或安慰剂用于预防双相障碍复发,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,8,16,24,32,40,48,抑郁或躁狂发作前持续无发作时间的Kaplan-Meier生存估计,Bowden,et al.Arch Gen Psychiatry.2000;57(5):481-489.,未复发的患者比例,p=.33,双丙戊酸钠与安慰剂比p=.06,双丙戊酸钠与锂剂比p=.31,锂剂与

17、安慰剂比,周,奥氮平与锂剂相比,研究阶段 II,双盲治疗期,访视1,访视 2,2-7 天,随机化,访视 16,48 周,研究阶段 I,筛查期,研究阶段 III,研究阶段 V,自然随访期,奥氮平(5-20 mg/天),锂剂(治疗血清水平),奥氮平(5-20 mg/天)和锂剂(治疗血清水平),开放治疗期,研究阶段 IV,双盲减量期,44 周,6-12 周,4 周,安慰剂与锂剂比较：12个月、双盲的复发预防研究(N=543),Tohen M,et al.Presented at:Stanley Bipolar Meeting;September 11-14,2002;Freiberg,Germany

18、.,患者基线特征：随机化时,进入研究时的平均 YMRS评分=25.8.进入研究时的平均HAMD-21评分=5.7.Tohen M,et al.Presented at:Stanley Bipolar Meeting;September 11-14,2002;Freiberg,Germany.,奥氮平,锂剂,P值,平均年龄(范围),42.5(20-80),42.3(18-77),.645,女性(%),52.1,53.7,.772,快速循环发作(%),2.8,3.3,.957,随机化时的平均YMRS评分,3.6,3.9,.176,随机化时的平均HAMD-21评分,1.6,1.6,.309,混合的标

19、志发作(%),6.9,5.6,.692,精神病特征的标志发作(%),27.2,24.8,.584,1年时坚持用奥氮平的患者比坚持用锂剂的患者多,患者的%,完成研究*,不良事件,缺乏疗效,奥氮平 12 mg/天(n=217),锂剂 1103 mg/天(n=214),Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,*p=.004,n=41,n=55,n=34,n=31,n=70,n=101,Tohen M,et al.Presented at:Stanley Bipolar Meeting;September 11-14,2002;Frei

20、berg,Germany.,p=.017,奥氮平与锂剂比较：因任何原因而停药前的用药时间,停药前的用药时间(天),0,50,100,150,200,250,300,350,400,坚持治疗的概率%,0,20,40,60,80,100,奥氮平,锂剂,停药前用药时间的中位数奥氮平为303天，锂剂为 207天。Tohen M,et al.Presented at:Stanley Bipolar Meeting;September 11-14,2002;Freiberg,Germany.,p=.017,奥氮平在预防躁狂复发方面优于锂剂，在预防抑郁复发方面与锂剂相当,患者%,*YMRS或HAMD-21总

21、分 15.Tohen M,et al.Presented at:Stanley Bipolar Meeting;September 11-14,2002;Freiberg,Germany.,0,10,20,30,40,50,14.3%,28.0%,p=.055,p=.895,p.001,总复发率,抑郁复发率,躁狂复发率,15.4%,16.1%,38.8%,30.0%,奥氮平12 mg/天(n=217),锂剂1103 mg/天(n=214),*,奥氮平在躁狂复发前无复发的持续时间方面优于锂剂,躁狂或抑郁,保持缓解的概率%,躁狂,躁狂复发前无复发的持续时间(天),0,50,100,150,200,

22、250,300,350,400,0,20,40,60,80,100,奥氮平 12 mg/天(n=217),锂剂1103 mg/天(n=214),p.001,保持缓解的概率%,躁狂或抑郁复发前无复发的持续时间(天),0,50,100,150,200,250,300,350,400,0,20,40,60,80,100,奥氮平 12 mg/天(n=217),锂剂1103 mg/天(n=214),p=.066,p=.889,0,50,100,150,200,250,300,350,400,0,20,40,60,80,100,保持缓解的概率%,抑郁复发前无复发的持续时间(天),奥氮平12 mg/天(n=

23、217),锂剂1103 mg/天(n=214),抑郁,Tohen M,et al.Presented at:41st Annual ACNP Meeting;Dec 8-12,2002;San Juan,Puerto Rico.,用症状评分量表和住院判断奥氮平在预防双相障碍总复发率方面优于锂剂,总复发率,抑郁复发,躁狂复发,患者%,p=.699,14.7%,31.3%,15.9%,17.5%,42.5%,31.3%,p=.017,p.001,Tohen M,et al.Presented at:41st Annual ACNP Meeting;Dec 8-12,2002;San Juan,Pu

24、erto Rico.,1年时奥氮平治疗患者的再住院率低于锂剂治疗组,Tohen M et al.Presented at:41st American College Of Neuropsychopharmacology Annual Meeting,December 8-12,2002;San Juan,Puerto Rico.,0,10,20,30,40,*p=.026,患者%,22.9%,14.3%*,因躁狂或抑郁复发而住院,精神病住院,奥氮平(n=217)12 mg/天平均标准剂量,锂剂(n=214)1103 mg/天平均标准剂量,结论奥氮平用于双相障碍维持治疗,与安慰剂相比，奥氮平的抑

25、郁或躁狂复发率明显较低，抑郁复发或躁狂复发前无复发的持续时间明显较长与锂剂相比，1年时奥氮平的躁狂复发率明显较低，抑郁复发率相似，住院较少治疗45周，奥氮平对躁狂症状的改善幅度明显大于双丙戊酸钠奥氮平与锂剂或双丙戊酸钠联合在复发前无复发的持续时间方面明显比锂剂或双丙戊酸钠单药治疗的无复发持续时间长,奥氮平和奥氮平/氟西汀联合(OFC)用于双相抑郁,双相抑郁,心境低落,抑郁症阈值,躁狂阈值,心境高涨,程度,Manning JS,et al.Prim Care Companion J Clin Psychiatry.2002;4(4):142-150.,双相抑郁比单相抑郁更重,CES-D总分平均分

26、,P0.01,双相障碍病人的发作越来越频繁了,研究设计,筛查,2-14天,开放治疗,所有患者,6 个月,奥氮平 5-20 mg/天,奥氮平+氟西汀(6/25 mg/天)奥氮平+氟西汀(6/50 mg/天 或者奥氮平+氟西汀(12/50 mg/天),急性期治疗,每周1次访视,每周1次访视,每2周1次访视,安慰剂,8 周,每月1次访视,每2个月1次访视,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,人口统计学和疾病特征,平均年龄,性别(女性%),精神病特征(%),快速循环发作病程(%),平均基线 MADRS评分,平均基线YMRS评分,Tohen,Vieta,Ketter et al

27、,2002.,种族(白人%),忧郁特征(%),非典型特征(%),完成情况/停药原因,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,%of Patients,奥氮平+氟西汀,64.0%*,2.3%,引起躁狂,0,20,40,60,80,完成研究者,不良事件,缺乏疗效,38.5%,安慰剂,奥氮平,48.4%*,5.0%,9.2%*,4.7%,4.1%,6.4%,9.3%*,19.7%*,32.1%,*奥氮平与安慰剂相比p.05*奥氮平+氟西汀与安慰剂相比p.05奥氮平+氟西汀与奥氮平相比p.05,MMRM=混合模型重复测量Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.

28、,周,0,1,2,3,4,6,8,与基线相比MADRS的变化,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,安慰剂(n=355),奥氮平+氟西汀(n=82),奥氮平(n=351),*与奥氮平+氟西汀相比p.05*与奥氮平相比p.05,MMRM8周中MADRS的改善情况,*,*,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,MADRS单项相比,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,终点时的有效率 MADRS 总分降低 50%,奥氮平,安慰剂,奥氮平+氟西汀,*p=.003,奥氮平与安慰剂相比*p=

29、.001,奥氮平+氟西汀与安慰剂相比p=.017,奥氮平+氟西汀与奥氮平相比,0,10,20,30,40,50,60,70,患者%,48.2%137/284,36.1%108/299,*,64.8%46/71,*,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,终点时的缓解率MADRS 总分 12,Tohen,Vieta,Calabrese et al,in press.,奥氮平,安慰剂,奥氮平+氟西汀,*p=.027,奥氮平与安慰剂相比*p.001,奥氮平+氟西汀与安慰剂相比p=.012,奥氮平+氟西汀与奥氮平相比,0,10,20,30,40,50,60,70,患者%,40.5

30、%115/284,29.1%87/299,56.3%40/71,*,*,快速循环病程：基线到终点MADRS总分的变化(MMRM),-9.2n=226,-14.7n=219*,MADRS评分的平均变化,*p.05,奥氮平与安慰剂相比*p.05,奥氮平+氟西汀与安慰剂相比 p.05,奥氮平+氟西汀与奥氮平相比,否,是,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,-18.0n=47*,-9.5n=132,-9.8n=129,-15.7n=35*,快速循环发作的定义是：以前的12

31、个月中有4次或4次以上符合抑郁、躁狂或混合发作标准的心境障碍。,奥氮平+氟西汀和奥氮平：躁狂发生率低的情况与安慰剂相同,患者%,5.7%19/335,6.7%23/345,6.4%5/78,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,奥氮平+氟西汀和奥氮平减少双相抑郁患者的躁狂症状,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,-0.55n=351,0.57n=355,YMRS评分的平均变化,-1.38n=82,

32、*p.001,奥氮平与安慰剂相比*p=.027,奥氮平+氟西汀与安慰剂相比,*,*,Tohen,Vieta,Ketter et al,2002.,结论奥氮平和奥氮平/氟西汀联合(OFC)用于双相抑郁,奥氮平+氟西汀和奥氮平都能显著改善双相抑郁患者的抑郁症状奥氮平+氟西汀作用的幅度明显较大奥氮平+氟西汀和奥氮平对双相抑郁都能快速发挥抗抑郁作用，在治疗第1周的时候即有显著效果奥氮平+氟西汀和奥氮平治疗与安慰剂相比，治疗中出现躁狂的危险性均无明显升高,奥氮平单药治疗的安全性情况,有显著差别的和/或常见的不良事件*,*常见是指发生率 10%。,Tohen M,et al.Presenting at:1

33、56th APA Annual Meeting;May 17-22,2003;San Francisco,Calif.,体重变化,到终点时的变化,N,平均(kg),SD,P值,700,3.4,.001,开放治疗,奥氮平,双盲治疗,奥氮平,224,0.98,5.2,.001,安慰剂,133,-2.03,4.4,N,n,%,P值,增加,奥氮平,224,36,16.1,.001,安慰剂,133,3,2.3,减少,奥氮平,224,16,7.1,.089,安慰剂,133,17,12.8,*定义是比基线体重增加或减少 7%。,体重的平均变化,奥氮平开放治疗后可能有临床意义的体重变化*,3.05,Tohen

34、 M,et al.Presenting at:156th APA Annual Meeting;May 17-22,2003;San Francisco,Calif.,治疗中出现的(TE)*锥体外系症状(EPS),N,n,%,P值,奥氮平,206,5,2.4,.163,安慰剂,118,0,0.0,任何时间 的TE震颤麻痹(Simpson-Angus量表),奥氮平,216,0,0.0,.381,安慰剂,133,1,0.8,任何时间的TE 运动障碍(AIMS),奥氮平,216,0,0.0,.381,安慰剂,133,1,0.8,终点时的 TE运动障碍(AIMS),奥氮平,194,9,4.6,.096

35、,安慰剂,133,1,0.8,任何时间的TE静坐不能(Barnes量表),*根据 EPS评分量表的分类分析。,Tohen M,et al.Presenting at:156th APA Annual Meeting;May 17-22,2003;San Francisco,Calif.,建议:减少和处理体重增加问题,对患者进行咨询和教育(选择健康食物和进行适度的锻炼)每周测量体重对前2周中食欲显著增加或体重显著增加4磅的患者进行早期行为干预基线BMI高的患者体重增加的幅度比基线时BMI低的患者的体重增加幅度小用药剂量要达到疗效；体重增加与奥氮平的用药剂量无关,-1,0,1,2,3,4,5,6,

36、7,8,9,0,1,2,3,年,平均体重增加幅度(kg),奥氮平 52.5 mg(n=47),奥氮平 102.5 mg(n=124),奥氮平 152.5 mg(n=147),奥氮平 17.5 mg(n=255),不同剂量下体重的平均变化幅度(kg)；完成至少39周治疗的精神分裂症患者,体重增加与剂量无关,1.Kinon BJ,et al.J Clin Psychiatry 2001;62:92-100.2.Littrell KH,et al.Presented at:154th APA Annual Meeting;May 5-10,2001;New Orleans,LA.3.Vreeland B,et al.Presented at:155th APA Annual Meeting;May 18-23,2002;Philadelphia,PA.,总的结论,奥氮平单药治疗以及与锂剂或丙戊酸钠联合治疗躁狂的急性发作均有效与安慰剂相比，奥氮平治疗的患者中抑郁或躁狂复发的发生率明显较低，抑郁或躁狂复发前无复发的持续时间明显较长奥氮平在预防躁狂反复发作方面比锂剂更有效，在预防双相障碍或抑郁的反复发作方面与锂剂同样有效奥氮平+氟西汀和奥氮平都能显著改善双相抑郁患者的抑郁症状，而不诱发躁狂。奥氮平+氟西汀的作用幅度比较大。奥氮平的安全性情况可以预测，患者能够耐受,