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1、氧与癌症【摘要】氧是生命存在的重要物质,无氧人仅能存活10分钟左右,可氧供应过多也会发生氧中毒,人体各类组织和细胞正常生理需氧量是不一样的,也是一定量的。人体实体瘤的癌细胞就是在细胞水平上的缺氧发生发展而来的,实体瘤是一个乏氧组织团块,肿瘤细胞在其乏氧诱导因子的调解下,使肿瘤的生长、浸润、转移及预后变差得以彰显。同时研究还发现肿瘤组织的乏氧微环境,使肿瘤细胞对放射线的治疗敏感性大大降低,对化疗的药物耐药性大大提高,给肿瘤的放、化学治疗带来了难度,故在肿瘤治疗中改变肿瘤组织微环境的乏氧状态,多年来是许多肿瘤研究者的重点之一,例如 Brizel发现头颈部鳞癌放疗1年无病生存率,肿瘤组织 po210
2、mmHg者为78,PO230mmHg),肿瘤达完全缓解者高(CR:60%),PO2低(低10mmgHg),则肿瘤治疗无变化者多(NR:58.4%),Brizel等发现在头颈部鳞癌放疗,1年无瘤生存率:肿瘤组织PO210mmHg者为78%;而PO210mmHg者为22%。三氧和过氧化氢可以增加肿瘤毛细血管氧气向周围组织的扩散半径,加快肿瘤中心乏氧细胞再氧合,从而增加局部的氧饱和度,增加肿瘤对化疗、放疗的敏感性,因而在治疗前对人体输入高氧液、三氧液、过氧化氢液或高压氧处理对机体进行补养性超前激活,对于放射线敏感者作同等放射量,活化放疗可以取得优于常规放疗的疗效;而对射线不敏感的肿瘤,经过超前激活,
3、可使机体耐受超过常规的放射剂6。以上含氧液体的输入多在放疗前15分钟开始,并持续整个过程。他们不但能增加放疗对癌的治疗效果,而且对一般常用放疗所致的放疗损伤也有治疗作用,在治放疗所致的上颌骨坏死方面,1986年Hart报告高压氧治206例,72%痊愈,治放疗后胸廓骨坏死20例全部治愈;放射性骨髓炎治愈率为66.7%,在治疗放射性脑血管病、软组织损伤、膀胱炎等也有很好疗效15,我们曾用氧与三氧混合气体灌肠治愈1例放射性直肠炎。4 氧与化疗目前的研究证实了实体瘤微环境中的缺氧状态是肿瘤细胞对许多化疗药物如阿霉素、氟尿嘧啶、放线菌D等产生耐药性的主要原因之一11。(1)低氧导致肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏
4、感性下降;(2)低氧组织细胞pH 值的变化,可影响抗癌药的细胞内外分布;(3)低氧使多药耐药基因表达增加11。由于低氧与肿瘤恶性进展与治疗失败相关,因此,改善肿瘤低氧成为提高临床疗效的一个新的发展方向,如增氧疗法,从源头上克服肿瘤微循环低氧至关重要9:高压氧、高氧液、三氧液、过氧化氢的使用和输入,可以在一定程度上改善机体和肿瘤组织的低氧状态,提高化疗效果,如日本医学介绍在高压氧治疗室中并用博来霉素的实验研究,在抑制肿瘤增大方面,博来霉素效力增强,不是加压的作用,而是氧气的效力14。日本人久山健对25例进展性癌进行高压氧和抗癌药物联合治疗,发现癌组织PO2从30mmHg升至70mmHg时化疗效果
5、增加数十倍13。于保法教授在其三氧医学及临床应用一书中写到:三氧和三氧液输入机体和液体反应生成的过氧化氢,可提高机体免疫力,调动机体各个器官和组织的活性,使机体早处于治疗前的准备状态,三氧和过氧化氢可加快肿瘤中心低氧细胞再氧合,增加局部的PO2减低HIF-1的表达,克服耐药性,增加敏感性6。 活性氧(ROS)是一类机体在生理或病理条件下有氧代谢所产生的含氧化合物,它包括:H2O2、O2、HO、O3等。近年研究发现他们能通过改变能量供应,参与相关信号的转导通路或调控转录因子的活性,影响P-gp的作用和肿瘤的多药耐药性,P-gp是多药耐药基因(MDR),编码的P-糖蛋白、是一种广泛存在于多种肿瘤细
6、胞膜上的蛋白,负责将细胞内的药物泵出细胞外,从而引起肿瘤细胞多药耐药,降低肿瘤化疗的效果16。活性氧恰能改变P-gp的表达,一直多药耐药现象发生。三氧在癌症治疗方面6:(1)研究证实,三氧可以诱导机体释放肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子是机体免疫系统监视和杀灭肿瘤细胞的重要因素;(2)三氧可以杀灭导致肿瘤的病毒,还可以提高机体的免疫能力;(3)三氧进入人体后和体液反应生成过氧化氢,据研究过氧化氢可以直接作为细胞毒性因子杀死癌细胞,还可以调节体内抗肿瘤抗体的活性,增强机体的抗肿瘤功能;(4)三氧治疗还能够减轻甚至消除肿瘤外科手术的副作用和后遗症;(5)三氧治疗可以提高放、化疗的效果,并减轻其副作用。5
7、 氧中毒氧中毒17是机体长时间地吸入高浓度或高压力的氧而导致机体器官的功能与结构发生病理变化所表现的病症(OTOP)。常易发生在肺、脑、眼等处,其机制是:(1)高压氧一起血管收缩,毛细血管通透性增加形成水肿;(2)神经体液因素;(3)生物受损机制;(4)机体内酶受抑制机制;(5)神经递质和生物活性物质被破坏等。其表现为肺部的呼吸困难、咯血及肺部大量水泡音及呼吸音变低等。在脑部先有口、面部肌肉抽动,面色苍白,继而恶心、出汗、眩晕、流口水、头后仰、视力障碍等进而全身强直或痉挛、神智丧失。眼中毒多为早产儿在恒温箱中长时吸入高浓度氧引起晶体后纤维增生而致盲。防治方法:吸氧浓度不可过高,时间不可过长,可
8、空气、氧气交替吸入,注意观察病人表情及动脉血氧饱和度测量。6 高压氧、高氧液、三氧、过氧化氢液在肿瘤治疗中的用法6.1 高压氧高压氧可以改变肿瘤的缺氧微循环,在一定程度上增加化疗、放疗的治疗效应19。高压氧合并放疗是,吸氧压力较高,吸氧时间相应要短,出仓后15分钟内进行放、化疗,放疗时间依放射源而定,放射剂量及次数每周1次,每次610GY,共三次;每周12次,每次6GY,共5次。化疗也可在大的高压氧室内同时进行15。6.2 高氧液18是在生理盐水或5%10%葡萄糖的基液中冲入经光量子化处理的医用氧气,使其氧分压达90110Kpa,然后将高氧分压的液体静脉输入机体,后输或同时输化疗药或放疗。高氧
9、液一次可输2501000ml。6.3 三氧7使用方法:(1)将三氧与氧混合气溶入常用基液中静脉输入;(2)三氧与氧混合溶入抽到体外的血中再回输;(3)三氧与氧混合气直接静脉缓慢注入6。常用者为三氧与氧混气体溶入液体,一次输入三氧量不超过10000 g/次,血内浓度54 g/ml以下,三氧液可与化药、放疗同时进行或输后立即进行。如我们利用自己研制的生物高能臭氧液体发生器制备的富含臭氧和生物能量的液体,给病人进行静脉输入的同时或输后立即进行化疗或放疗,在临床已试用二年多,安全可靠,并取得了显著效果,正在总结中。6.4 过氧化氢液18是将医院常用的标准过氧化氢液用注射器抽出加入常用基液中,使其浓度为0.3%过氧化氢,然后静脉输入人体,每次输入静脉推注10 ml/分,一次不大于100ml,每次静滴量不大200ml,两次使用间隔4小时。6.5 肿瘤乏氧测定方法(1)磁共振成像法;(2)磁共振光谱法;(3)核学显像法;(4)光学显像法;(5)基因乏氧显像;(6)肿瘤血管分析法;(7)肿瘤代谢测定法;(8)放射性乏氧标志物;(9)氧电极等。氧电极:氧电极测定组织氧分压是目前唯一能直接测定肿瘤乏氧的方法,其测定结果能直接的反映肿瘤的含氧情况,被认为是测定肿瘤乏氧状况的“金标准”。
