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1、,RCT的基本概念及原则,2016/10/25,医学研究设计分类：,目录,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则其他概念补充,随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）RCT的基本原理：通过随机分组形成有对比性的两组或多组(试验组与受控制的对照组)，进行结果比较，从而得出组间是否存在差异及差异大小的结论。Key Points：随机分配所有研究对象 所有研究对象有同等的机会被分配到治疗组和对照组 同期/同时进行随访观察,1ONE,RCT的定义,2TWO,随机分组,设置对照,施加干预,RCT的特征,具有前瞻性,论证度为最强,3THREE,RCT的基本框架,目录
2、,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概述和形式 随机分组的方法 2、对照 3、盲法观察指标与判定标准,1ONE,随机的概念和目的,“随机”概念：指研究对象有均等的机会被分配到实验组或对照组“随机”目的：使两组患者具有可比性控制研究人员或医生对研究对象的倾向性符合统计学要求,2TWO,随机的原则,真正的随机化应符合下列原则:医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;医生和患者不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组,3THREE,随机化的两种形式,目录,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2
3、、对照 3、盲法概念补充,随机分组的方法,随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)区组随机化(blockrandomization)分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)系统随机化(systematicrandomization)多级随机化(multi-stagerandomization),1ONE,随机分组的方法简单随机化分组,简单随机化分组：又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组，在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。,1ONE,随机分组的方法简单随机化分组,1ONE,随机分组的方法简单随机化分组,电子计
4、算机或电子计算器随机分配法：由于计算机技术和信息科学的告诉发展，现在国内或国际开展的大型多中心随机对照试验，均由研究中心实行计算机控制随机分组，能确保随机分组质量,没当接纳一位合格的研究对象时，按一下计数器的随机编码键，患者就会随机分配至实验组或对照组,2TWO,随机分组的方法分层随机化分组,临床随机对照实验中，为保证试验组间样本在数量上力求一致，又要对干扰治疗后的结局，能够消除有关影响结局的试验外因素干扰，从而增强组间基线的可比性分层随机法对于分层以及分层因素的抉择只有以下主要原则：影响实验结局的主要可能因素（如：性别、年龄等）影响被研究疾病的危险因素或预后的因素（如：影响冠心病发病及预后的
5、高血压、高胆固醇血症、糖尿病等）分层因素应该尽可能选择最主要者，并限制最小化，如分层过多则最终使样本离散度过大,2TWO,随机分组的方法分层随机化分组,例如：某一新药与旧药对冠心病治疗的随机对照试验，按设计要求最低样本量100例，设计中将高血压和高胆固醇血症作为试验的分层因素，将纳入试验的冠心病患者先作分层，然后将他们进行随机分组,对于大中等样本（40例）课题，不必采用分层随机法分配样本，因为大型随机对照结束时，可以从课题专业角度找出可能影响事件发生的有关危险因素或影响疗效的因素，进行统计学分层分析,区组随机法是将研究对象按一定数目编成一个个的小组，通常以4位为一组比较常见，数目过多会造成过多
6、排列组合,再将每个区组的研究对象随机分组,最后产生研究对象数目相等的观察组和对照组。,3THREE,随机分组的方法区组随机化分组,目录,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2、对照 3、盲法概念补充,1ONE,对照对照组设置的条件,对照组的设置时必须具备三个条件专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。(2)同步：对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同 一时间。(3)对等：除研究因素外，对照组具备与实验组对等的一切因素。,1ONE,对照对照组的分类,对照：是为需要评价的干预措施找到参照物根据对照组的处理措施分为：有
7、效对照(如有良好证据证明有效的常规治疗方法)；空白对照；安慰剂对照按研究的设计方案分类有：同期随机对照；自身前后对照；交叉对照和历史对照等,空白对照是指不给予任何处理的对照,2TWO,空白对照,例如，“动物激素饲喂小动物”实验，采用等组实验法，其实验设计方案是：甲组：饲喂甲状腺激素（实验组）；乙组：不饲喂药剂（空白对照组）通过比较、对照，更能充分说明实验变量甲状腺激素能促进动物的生长发育。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能无明显影响,3THREE,安慰剂对照,安慰剂对照：系设计外观、色泽、气味、制剂以及用法和用药途径均与药物一致，但没有药效的制剂安慰剂的成分多采用淀粉、葡
8、萄糖或蔗糖制成，如为注射制剂则采用生理盐水等安慰剂对照可用于当前无有效药物治疗的某种疾病治疗性研究，或新药研发实验安慰剂对照的设置，一定以不违背医德为前提,长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响kelly研究显示在治疗第一年平均身高布地奈德组低1.2cm，但两组都达到了成年后的正常平均身高，且治疗后期两组间生长速度相比无统计学差异。,3THREE,安慰剂对照安慰剂效应,全美医疗作假委员会的创始人杜斯医生公布了一项末梢神经痛的研究成果接受试验的人员分为4组：A组服用一种温和的镇痛药；B组服用色泽形状相似的假药；C组接受针灸治疗；D组接受的是假装的针灸治疗试验结果显示：4组人员的痛感均得以减轻，4种
9、不同方法的镇痛效果并无明显差异。这说明，镇痛药和针灸的效果并不见得一定比安慰剂或安慰行为更为奏效。,4FOUR,有效对照,有效对照：指所设置的对照组，其研究对象所接收的治疗药物，是当前临床公认的有效药物，故称为“有效对照组”，它常常是指临床试验某一种“新型制剂”或旧药的改进型，或为创新药物，可以较旧的有效药物更有效、更安全，因此，当开展这类新药临床试验时，就可采用旧药的“有效对照”进行对比性研究,一项为期52周的开放标识、随机、活性药物对照的多中心研究纳入395例2-8岁轻度持续性哮喘或反复发作性喘息患儿，随机给予一天一次0.5mg布地奈德混悬液（197例）雾化吸入或口服孟鲁司特4.5mg（1
10、98例）。结果显示，52周期间，与口服孟鲁司特组相比，雾化吸入布地奈德组哮喘急性发作次数显著减少（1.23 vs 1.63，P0.05）,目录,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2、对照 3、盲法其他概念补充,1ONE,盲法的定义,肓法是指在研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的判断，均在 不知晓研究对象分配的组别及接受何种措施的前提下进行。采用盲法的目的：使实验所反映的或观测记录到的临床现象和资料，以 及分析的结果，都不受主观意愿所左右，能实实在在 地记录客观而真实的状况，因而保障研究结果的真实性,2TWO,盲法的分类,根据被施盲的对象
11、不同，盲法可分为单盲、双肓和三盲。单盲（Singleblind）：只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。双盲（Double-blind）：受试对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。三盲（Triple-blind）：受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。,3-1,盲法的分类单盲,优点是：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照
12、的处理不均衡。,3-2,盲法的分类双盲,知道医生、病人用的是新药或旧药可能会影响到,3-2,盲法的分类双盲,优点是：可以避免研究对象和研究者的 主观因素所带来的偏倚缺点是：方法复杂，较难实行，且一旦 出现意外，较难及时处理，因此，在实验设计阶段就应慎 重考虑,3-2,盲法的分类双盲,为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开称为紧急破盲,XXXX随机双盲病人编号：对照研究应急信封 发生严重不良事件、意外破盲等情况时负责医生同意后打开信封并记录：打开时间：_年_月_日打开理由：_医生签名：_负责人签名:_,应急
13、信封的前面,应急信封的背面,应急信封打开时请报告：XX医院XX科 XXX教授（主要研究者）地址：邮编：电话：传真：监查员姓名：上海XX制药有限公司：XXX地址：邮编；电话：传真：,目录,RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则其他概念补充 导入期（run in 期）结局指标(outcome)观察终点（Endpoints）样本量（sample size）,1ONE,RUN IN 期,导入期（run in 期）：在临床试验纳入受试者后，并不马上正式给与研究 药物，这一段时期指导入期。导入期的作用：在导入期由于没有给予研究药物、或没有按研究目的的疗程给予研究药物，不能获得有关该药物效果的临床资料，因
14、此导入期在这方面的价值是有限的。它的价值有：观察并筛选出真正符合纳入标准的受试者，之后方能入组；获得一些指标的基线值等。如果在临床试验前，受试者已经在服用该药物，或者在服用与研究药物相同疗效的其他药物、或其他对本药有影响的药物，在导入期期间就需要停止这些药物的使用，这时导入期也可称为“洗脱期”，意指“洗去临床试验前任何可能对实验造成干扰的药物”。,2TWO,结局指标,结局指标(outcome)：即试验设定的、用以评价疗效的指标。结局指标：包括临床相应的结局，如终点指标(生存和死亡等)、症状和体征等；还包括间接指标，如实验室指标和影像学指标等；安全性指标，如肝、肾功能和不良事件也应作为临床试验关
15、注的结局指标。特别是不良事件，每一项试验都必须认真观察并加以记载。此外，还可以增设卫生经济学指标。根据指标反映试验结果的重要性不同，研究者可以将其中最重要的指标确定为主要结局指标(primary outcome)，余作为次要结局指标(secondary outcome)。绝大多数间接指标虽然可以准确地提供定量信息，但却不能直接反映患者的临床情况。所以试验中应重视临床相关结局指标的使用。,3THREE,观察终点、样本量,观察终点（Endpoints）：是指研究对象出现了预期的结果，不需要继续对其进行随访，对该对象的观察结束。样本量（sample size）：也叫样本大小，指在一项科研工作中，拟对其进行调查的被调查对象的个体数或拟用于实验研究的动物只数或新药临床试验中拟观察的患者例数。样本量通常包括下面两层含义：其一，整个研究项目中所涉及的观察单位或受试对象的个数，不妨用N表示；其二，整个研究项目需要划分成多个研究小组，各小组的观察 单位或受试对象的个数，不妨用n表示（假定各小组样 本含量相等）。通常情况下，我们不仅要关注N的大小，更应该关注n的大小。,THANKS,抛砖引玉,
