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1、肿瘤生物治疗进展,什么是肿瘤生物治疗？,95年：运用“抗癌机构”的某种或某些成员 对“抗癌机构”进行反应调节而使其 得以平衡、稳定的一种治疗。97年：任何生物学物质或者生物制剂的治 疗性应用。2000年：通过肿瘤宿主防御机制或生物制 剂的作用以调节机体自身的生物 学反应，从而抑制或消除肿瘤生 长的治疗方法。,肿瘤生物治疗的历史（1）,第一代生物治疗(Coley疗法，1889年）1794年，法国Dupper发现：一个乳腺癌患者腿部脓肿肿瘤缩小，消失脓肿愈合肿瘤复发原部位人工感染肿瘤再次消失1889年，Coley 和Fehleisen采用人造感染治疗肿瘤 1893年，Coley毒素（灭活的化脓性链
2、球菌及灵杆菌滤液）诞生。治愈30例/270/1200,肿瘤生物治疗的历史（2）,第二代生物治疗（50年代）短小棒状杆菌疗法卡介苗（BCG）疗法转移因子（TF）疗法免疫核糖核酸（iRNA）疗法,肿瘤生物治疗的历史（3）,第三代生物治疗（80年代）干扰素及在干扰素研究推动和启迪下发展起来的生物治疗。,肿瘤生物治疗的主要内容,1.免疫治疗（抗体、细胞、细胞因子、疫苗等）2.基因治疗3.抗血管生成治疗4.分子靶向治疗4.干细胞治疗5.诱导分化及凋亡6.内分泌治疗7.双磷酸盐8.中药及其他,利用单克隆抗体进行生物治疗,单克隆抗体的分类,单克隆抗体的作用机制,单克隆抗体的作用机制,增强单克隆抗体抗肿瘤作用
3、（如下图）,FDA批准Herceptin联用泰素作为一线方案治疗转移的乳腺癌,单用Herceptin治疗化疗后转移的乳腺癌,美罗华,FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；2001年批准治疗大病灶（10厘米）抗CD20的嵌合抗体，用于复发耐药的低度恶性或者滤泡细胞性B细胞NHL靶向治疗联用CHOP方案无病生存时间延长53%,抗17-IA单克隆抗体,Dukec期结直肠癌术后予anti17-IA MAb，死亡率降低32，复发率降低23，远处转移率减少30，总生存期及无病生存期明显延长欧洲已批准用于结直肠癌术后微小转移灶,其他抗体,Bexxar:抗CD20单抗，应用于对美罗华耐药并且化疗后复发得CD
4、20阳性滤泡性NHLCampath:应用于曾接受烷化剂治疗，且氟达拉滨治疗失败的B细胞慢性淋巴细胞性白血病Avastin:抗VEGF抗体Erbitux：应用于EGFR阳性的对伊立替康抵抗或者不能耐受的转移性结直肠癌,利用淋巴细胞进行生物治疗,主要是LAK、ALT、TIL。LAK/IL-2治疗黑色素瘤、肾细胞癌、非何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌等免疫原性强的肿瘤T淋巴细胞与化疗相结合提高治疗反应率，减少化疗副反应，减少术后复发及转移，提高生存率，延长无病生存期,淋巴因子活化杀伤细胞LAK,1.非小细胞肺癌术后7年生存率常规治疗/常规治疗LAK 39.1%/12.7，P0.01Lung Cancer.1
5、995,13(1):31-442.其他肿瘤肾癌，恶黑，NHL，结直肠癌等,肿瘤侵润淋巴细胞TIL,转移性恶性黑色素瘤：RR 3438肾癌：RR 2043%,Physiol.Res.53:463-469,2004,细胞因子治疗,细胞因子定义：细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞，单核巨噬细胞等）及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白。,细胞因子共同特点,1)低相对分子量的分泌型蛋白质；2)产生具有多元性；3)正常静息状态细胞极少储存；4)生物效应极强；5)以非特异方式发挥作用；6)多通过自分泌或者旁分泌方式短暂产生并在局部发挥作用；7)需与靶细胞上受体结合发挥作用；8)构成细胞因子
6、网络,细胞因子的抗肿瘤机制,1)控制肿瘤细胞生长，促进分化；2)调节宿主免疫应答；3)对肿瘤细胞直接毒性作用；4)破坏肿瘤血供；5)刺激造血,利用细胞因子进行生物治疗,IFN-在毛细胞白血病，卡波氏肉瘤，慢性髓性白血病，B、T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤及肾细胞癌等综合治疗中，能提高治疗反应，减少化疗药用量，延长生存期，改善生活质量集落刺激因子 IL-2联用化疗及/或其他生物治疗方法治疗转移性黑色素瘤、肾细胞癌案。,肿瘤疫苗,定义：肿瘤疫苗即肿瘤的特异性主动免疫治疗，是利用肿瘤细胞、肿瘤抗原物质等诱导机体的特异性细胞免疫和主动免疫反应，增强机体的抗瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散以及复发
7、。,肿瘤疫苗特点,1）针对性强，特异性CD8+CTL能够直接杀伤相应的肿瘤细胞；2）免疫反应产物（细胞因子等）能激活非特异性免疫，起增强、放大、协同作用。3）细胞免疫具有记忆作用，能对肿瘤起反应，在集体内不断增值，并可生存较长时间。,肿瘤疫苗的分类,1)肿瘤细胞疫苗；2)胚胎抗原疫苗；3)病毒疫苗；4)癌基因产物；5)人工合成的多肽疫苗；6)抗独特型疫苗(抗原的内影像)；7)树突状细胞疫苗。,其它免疫制剂的治疗,胸腺肽香菇多糖高聚生OK432卡介苗，卡提素,肿瘤生物治疗的主要内容,1.免疫治疗（抗体、细胞、细胞因子、疫苗等）2.基因治疗3.抗血管生成治疗4.分子靶向治疗4.干细胞治疗5.诱导分
8、化及凋亡6.内分泌治疗7.双磷酸盐8.中药及其他,利用肿瘤基因治疗进行生物治疗,定义：通过基因转导技术赋予靶细胞一种新功能，或改变靶细胞的某些基因表达，从而达到治疗疾病的目的概况,肿瘤基因治疗的主要策略,细胞因子基因疗法药物敏感基因疗法多药耐药基因疗法基因置换或补充（如 AdP53）选择性复制病毒（ONYX-015）反义核苷酸技术.,P53重组腺病毒(AdP53),治疗复发性头颈鳞癌 联用化疗治疗非小细胞肺癌,ONYX-015,E1B-55KD基因缺失腺病毒在P53基因缺乏的肿瘤中选择性的复制并导致肿瘤溶解ONYX-015瘤内注射联用顺铂、5氟尿嘧啶治疗复发性头颈鳞癌,利用抗血管生成治疗进行生
9、物治疗,肿瘤血管生成是包括血管内皮细胞增生、迁移及胞外基质降解等多步骤的复杂过程。抗血管生成治疗的理论基础,血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移,内皮细胞,血管腔,外膜细胞,基底膜,迁移中的内皮细,分裂中的内皮细胞,抗血管生成治疗研究,MMP系统抑制剂VEGF抑制剂（如：Avastin)抗3 integrin抗体 endostatin，angiostatin等TNP470其他,Avastin,抗VEGF单克隆抗体与化疗联用的安全性已证实FDA已经批准其应用于转移性结直肠癌的一线治疗。,反应停,抑制VEGF、FGF诱导的肿瘤血管生成治疗乳腺癌治疗胶质母细胞瘤，联用卡铂更有效治疗肿瘤恶病质（200
10、mg/d）（Gut.2005,54:540-545）,分子靶向治疗,靶向治疗分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。,分子靶向治疗的内容,单克隆抗体小分子化合物易瑞沙：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂格列卫：甲磺酸伊马替尼Tarceva：厄罗替尼，抑制剂,应用骨髓移植或外周造血干细胞移植进行生物-化疗,化疗药杀伤肿瘤细胞供者T细胞介导的移植物抗宿主，移植物抗肿瘤效应,BMT及PBST中GVHD与肿瘤复发的关系,骨髓移植或外周造血干细胞移植进行生物-化疗的临床研究,急性白血病，慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤实体瘤如小细胞肺
11、癌，乳腺癌，生殖细胞瘤、卵巢癌较常规化疗能提高治疗的有效性,内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗绝经前：他莫昔芬5年（未绝经）终止；他莫昔芬5年（已绝经）来曲唑5年；他莫昔芬23年（已绝经）阿那曲唑或者依西美坦5年绝经后：他莫昔芬5年来曲唑5年;他莫昔芬23年阿那曲唑或者依西美坦5年;阿那曲唑5年,应用维甲酸进行生物治疗,维甲酸-全反式维甲酸-9顺式维甲酸-13顺式维甲酸维甲酸类似物不典型维甲酸,维甲酸的分类,全反式维甲酸,治疗急性早幼粒细胞白血病联用放疗、手术治疗甲状腺癌,9顺式维甲酸,FDA批准联用IFN 治疗卡波氏肉瘤抑制鳞癌生长,13顺式维甲酸,治疗皮肤癌治疗头颈鳞癌联用化疗治疗神经母细胞瘤联用化疗治疗非小细胞癌,双磷酸盐治疗,针对肿瘤骨转移的治疗高钙血症的治疗,中药及其他,谢谢,
