新药概念及药品注册分类1次课.ppt

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1、Drug Registration and Development of New Drugs,Dr.Ding Hong-2014,9/2014 to 1/2015 36h,1.新药概念与药品注册分类了解药品注册管理办法2.化学药、中药、生物制药注册资料要求了解不同种类药品注册的资料准备 3.药学部分注册资料的技术要求应用实例（1-13号资料的准备）4.药理毒理学资料的技术要求应用实例（16-28号资料的准备）5.新药研发概况与趋势创新药、创新制剂、创新用途6.于常态中发现创新线索7.成药性研究内容及开发案例（yue）8.抗肿瘤药物新药研究现状(肿瘤干细胞）与药效学指导原则(li and jia

2、n)9.抗脑缺血药新药研究现状与药效学指导原则(wu)10.妇科疾病用药现状、新药开发策略及药效学指导原则(wang)11.炎症性肠病发病机制进展、新药开发策略及药效学指导原则(xie)12.抗抑郁药新药开发现状及药效学指导原则(ting)13.抗老年痴呆新药开发现状及药效学指导原则(tao)14.肥胖新药开发现状及药效学指导原则、保健品评价要求（fei）,Drug,15-18 学生实习讲座开发案例（考试）,contents,1.CFDA 的组织机构与职能2.药品注册管理办法内容,Drug Registration,Aim：about CFDA and Drug Registration,Dr

3、ug Registration,2013年3月22日，食品药品监督管理局的官网也同步进行了更名，一律改成国家食品药品监督管理总局，英文简称由“SFDA”变成“CFDA”，就连原先的官方微博“中国药监”也改成了“中国食药监”。,内设司室,政策法规司 药品注册司 医疗器械司 药品安全监管司 国际合作司 办公室 药品市场监督司 食品安全协调司 食品安全监察司 人事教育司 机关党委 驻局纪检组监察局 离退休干部司,药品注册司,国家食品药品监督管理局直属单位,中国药品生物制品检定所 国家药典委员会 药品审评中心（CDE）药品认证管理中心 国家中药品种保护审评委员会 药品评价中心 医疗器械技术审评中心 培

4、训中心 中国医药国际交流中心,信息中心机关服务中心执业药师资格认证中心 中国医药报社中国医药科技出版社南方医药经济研究所 一四六仓库 中国药学会,注册司 主要工作是在注册受理，资料审查，现场检查等方面审评中心 则重在资料审评方面技术评审。,Drug Registration,Drug Registration,Drug Registration,创新新药研发流程,根据发病机制发现新化合物或复方,成药性研究理化性质、药效、药代、毒性,候选化合物研究,临床前研究药学、药效学、药动学、毒理学,GLP,临床研究I期 临床试验,GCP,药监局注册司申报临床研究IND,新药研究申请,临床研究II、III期

5、 临床试验,报国家局,GCP,报国家局审查,新药注册:填注册申请表新药申请 NAD,报生产,生产3批,GMP,报国家局,药品注册批件,新 药 证 书,国家药品食品监督管理局药物临床试验批件,创新新药研发流程,国家药品食品监督管理局药物临床试验批件,Good Luck,国家药监局与省药监局职责划分,所有药品种类的注册与审批（化、中药、生物药）,受国家局委托对材料真实性审核,省药检所对药品标准复核,省局对试验资料数据、生产现场考核,IND、NAD、报生产,3类医疗器械注册审批,3类医疗器械注册审核1类、2类医疗器械注册,普通化妆品监督管理、审批化妆品生产许可证,化妆品新原料和特殊用途化妆品审批,保

6、健食品注册初审,法规文件,药品包装材料和容器管理办法,规章（局令）,法律,行政法规,中药品种保护条例,药品管理法实施条例,药品管理法,规范性文件,药品注册管理发展历程,新药审批办法（局令第2号）1999.5.1新生物制品审批办法（局令第3号）1999.5.1新药保护和技术转让的规定（局令第4号）1999.5.1仿制药品审批办法（局令第5号）1999.5.1进口药品管理办法（局令第6号）1999.5.1药品注册管理办法（试行）（局令35号）2002.12.1药品注册管理办法（局令17号）2005.5.1,中华人民共和国药品管理法2001.12.1施行现行中华人民共和国药品管理法实施条例2002.

7、9.15现行,药品注册管理办法（局令第28号）2007.10.1 现行,郑筱萸,邵立明,张 勇,药品注册管理发展历程,国家食品药品监督管理局令第28号 药品注册管理办法于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。局长：邵明立 二00七年七月十日,药品注册管理发展历程,新药品注册管理办法配套文件,药品注册特殊审批管理规定,中药注册管理补充规定,药品技术转让注册管理规定,药品注册现场核查管理办法,为鼓励研究创制新药，有效控制风险，根据药品注册管理办法，制定本规定，符合下列情形的新药注册申请实行特殊审批：,1.未在国内上市销售的从植物、动物、

8、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；2.未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；申报临床试验时提出,3.治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；4.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。主治病证未在国家批准的中成药【功能主治】中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。申报生产时提出,药品注册管理办法章节设置15章 177条,第一章 总则（9条）第二章 基本要求（20条）第三章 药物的临床试验（15条）第四章 新药申请的申报与审批（3节28条）第一节：新药临床试验 第二节：新药生产 第三节：新药监测期第五章 仿制药的申报与审批（11条

9、）第六章 进口药品的申报与审批（2节21条）第一节：进口药品的注册 第二节：进口药品分包装的注册第七章 非处方药的申报（5条）,第八章 补充申请的申报与审批（10条）第九章 药品再注册（8条）第十章 药品注册检验（8条）第十一章 药品注册标准和说明书（3节10条）第一节：药品注册标准第二节：药品标准物质第三节：药品名称、说明书和标签第十二章 时限（8条）第十三章 复审（5条）第十四章 法律责任（11条）第十五章 附则（7条）,第一章 总则,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。,指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依

10、照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。,向申请人提供可查询的药品注册受理、检查、检验、审评、审批的进度和结论等信息。药品监督管理部门应当在行政机关网站或者注册申请受理场所公开下列信息：（一）药品注册申请事项、程序、收费标准和依据、时限，需要提交的全部材料目录和申请书示范文本；（二）药品注册受理、检查、检验、审评、审批各环节人员名单和相关信息；（三）已批准的药品目录等综合信息。,第二章 基本要求,药品注册申请,办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。,新药申请,仿制药申请,进口药申请,补充

11、申请,再注册申请,新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请,改变剂型，改变给药途径的、增加新适应症,已有国家标准的药品申请,法国拜尔Vc美白针,境外生产药品在中国销售,改变、增加已批准的内容,改变、增加已批准的内容,新药申请案例,注射用两性霉素B,国内外都没上市的化合物,米铂,卡铂,国外上市，国内没上市,用两性霉素B阴道泡腾片,注射用两性霉素B脂质体,护肝,抗IBD,仿制药、补充申请案例,护肝正大天晴10ml 50mg,护肝石家庄欧意10ml 50mg,仿制药申请,补充申请,抗IBD石家庄欧意10ml 100mg,新药申请,护肝石家庄欧意10ml 100mg,抗IBD正大天晴10ml

12、50mg,补充申请,抗IBD正大天晴10ml 100mg,补充申请,仿制药申请,补充申请,第三章 临床试验,批准后3年内实施，否则废止,临床试验样品送检，合格；随时可抽查,第三章 第1节 临床试验,I期耐受性试验,单次给药耐受试验：30例健康者，分为7组，组1、组2 每组2人；组3、组4、组5每组6人；组6、组7每组4人；参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增给药，各组分别静脉滴注XXX注射液5、10、20、30、40、50、60ml，滴速20-30滴/min。每个受试者只接受一个相应的剂量，从小剂量开始，每个剂量应用后未见不良反应，才可用下一个剂量。观察给药后健康人体对XXX注射液的

13、反应和耐受性。,多次给药耐受试验：12例健康者，分为2组，每组6人，各组分别静脉滴注XXX注射液10、20ml，滴速20-30滴/min，连续5d,结论：（1）每次按10ml/次给药，有可能引血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无明显不适，因此推荐II期临床试验为10ml/次；15ml/次有可能引起血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但风险不会太大，可在严密监护下尝试。20ml/次虽然引起的不良反应尚属轻度，但发生的频度较高，慎用。,第三章 第1节 临床试验,（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，I

14、II期为300例，IV期为2000例。（3）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床试验应当完成至少100对6个月周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的变因素，完成足够样本量的研究工作,多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。,2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验,1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验,第三章 第1节 临床试验,（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般

15、为18至24例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对,至24例需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。,4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验,3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行,第三章 第1节 临床试验,表：20

16、09年与2010年批准药物临床研究概况比较,第三章 第2节 新药生产；第3节新药监测期,新药监测期3-5年,保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。,监测期内不批准不批准其他企业生产、改变剂型和进口,监测期前已经进入临床试验的申请人，可继续注册程序,监测期起，不再受理其他申请人新的注册,第三章 第2节 新药生产；第3节新药监测期,新药监测期时限,3年：1、中药：7类、8类2、化药：3.2类、3.3类、4类、5类3、治疗用生物制品：14类4、预防用生物制品：911类,5年：1、中药：1类；2、化药：1.11.3类3、治疗用生物制品

17、：1类4、预防用生物制品：1类,4年：1、中药：2类、4类、5类、6.16.3类2、化药：1.4类、1.5类、2类、3.1类3、治疗用生物制品：212类4、预防用生物制品：28类,第十五章 附则,药品批准文号的格式为：国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。,国药准字H20040628,国药准字Z20010543,国药准字S19980032,附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求,附件2：化学药品注册分类及申报资料要求,附件3：生物制品注册分类及申报资料要求,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求,附件5：药品

18、再注册申报资料项目,附件6：新药监测期期限表,药品的注册分类,化学药品注册分类（6类）,1,中药，天然药注册分类（9类）,2,治疗类生物制品注册分类（15类）,3,预防类生物制品注册分类（15类）,4,化学药品注册分类6类,1类药,1.1 类：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂,K通道开放剂,1.2 类：天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂,连翘酯苷a,1.3类：用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂,左旋VC,1.4类：由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物,1.5类：新的复方制剂,1.6类：已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症

19、。,莪术油+氯己定+甲硝唑,治疗IBD,化学药品注册分类6类,2类药,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂,3类药,3.1 类：已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂,3.2 类：已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂,3.3 类：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂,3.4 类：国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症,米非司酮抗早孕子宫内膜异位,2014年7月1日-“7月1日,全球最大制药公司美国辉瑞的蓝色小药丸伟哥(商品名万艾可,通用名枸橼酸西地那非片)在中国的ED(勃起功能障碍)用途专利保护正式到期,

20、化学药品注册分类6类,4类药,改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。,5类药,硫酸小檗碱,改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,6类药,已有国家药品标准的原料药或者制剂,我国化学药品注册98%的属于这类,中药、天然药注册分类9类,1类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂（纯度90%）,连翘酯苷a,2类：新发现的药材及其制剂（未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。,我国有药用资源21807种，三级标准收载的不足1000种，常用的仅500余种，化学成

21、分、药理等有研究的5000种，搞清的3700种左右。,抗艾滋病,3类：新的中药材代用品,牛黄人工牛黄,人工制成品：人工牛黄、人工麝香等生物技术培育品：蜜环菌丝体、虫草菌丝体等人工干预方法在动物体内生成品：人工培育牛黄、引流熊胆等。,香菇菌丝体,柿子叶抗缺血疾病,中药、天然药注册分类9类,4类：新药材的药用部位及制剂。原法定药材传统用药部位以外的其他部位。,5类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。（有效部位含量50%）,三七叶,人参叶,葛根总黄酮,黄山药中dioscin呋甾皂苷,甘草黄酮,中药、天然药注册分类9类,6类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂,

22、6.1类：传统中药复方制剂。在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成,6.2类：天然药物复方制剂。现代医药理论指导下组方，提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料。适应症用现代语言表述。,用于上呼吸道感染,6.3类：天然药物复方制剂。,含米诺地尔,6.4类：中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。,天然药物是运用现代科学理论和技术手段研究天然产物中具有的药物活性成分，中药则是依据中医理论基础来研究：天然药物应用多是单一或很少化学成分，而中药(成药)的应用多是多种成分,中药、天然药注册分类9类,7类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂,散剂气雾剂,红参、麦冬、五味子心

23、梗。益气养阴，复脉固脱，用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝,8类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,1.应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。2.生产工艺有质的改变，应提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。3.生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（缓释、控释制剂及注射剂除外）。,中药、天然药注册分类9类,8类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,柴胡(醋制)、白芍、当归、茯苓、白术(炒

24、)、党参、鳖甲(烫)、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹参、桃仁等13味。口服，一次3g，一日3次。,益肝灵粉（水飞蓟素）、五仁醇浸膏。每粒装0.3g（含水飞蓟素以水飞蓟宾计为84mg）。口服，一次1粒，一日3次，饭后服用。不良反应，禁忌症不明确,白芍、甘草。一次15g，一日2次。不良反应，禁忌症不明确,中药、天然药注册分类9类,9类：仿制药是指我国已批准上市销售的中药或天然药物,白我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。应当提高质量标准，提高后的质量标准按试行标准管理。,定性检验黄酮,定量检验芦丁,定量方法UV,定量方法HPLC,生物制品注册分类15类,1类：未在国内外上市销售的生物制品。,注射

25、用鼠神经生长因子，国药准字S20060023 30g(生物学活性15000AU)瓶。,2类：单克隆抗体,重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液，适应症为本品适用于预防肾移植后急性排斥反应的发生，可与含钙调素抑制剂和皮质类固醇激素的免疫抑制方案联用。,RhD血型定型试剂（单克隆抗体IgM）规格:10ml/瓶 剂型:诊断试剂 批准日期:2008-12-9 批准文号:国药准字S20080018,生物制品注册分类15类,3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品。,人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则,分为体外基因导入（exvivo）：在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的

26、细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。,体内基因导入（invivo）两种形式：将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。,按基因导入的形式：,全球已有五百多个基因治疗方案陆续进人临床试验，受试人数超过3000人，其中有5个肿瘤基因治疗产品已进入临床期。国内已批准转导因子基因的体细胞治疗血友病B，腺病毒介导的P53基因或IL2基因、HSVTK用于肿瘤的基因冶疗及VEGF基因用于肢体动脉闭塞症,重组人p53腺病毒注射液(国药准字S20040004 深圳市赛百诺基因技术有限公司,头颈部鳞癌,为何没有高自愈率？需要哪些改进？我国还有哪些基因治疗制剂？基因治疗现状

27、？,生物制品注册分类15类,4类：变态反应原制品。,2003年3月，SFDA颁布了变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则，这是我国首部对变应原制品质量控制的技术性指导文件。2006年，发行人研制的舌下含服脱敏药物“粉尘螨滴剂”获得SFDA批准上市。,变应原制剂研究现状及前景？,5类：由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。,牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液，适应症为用于颈、肩、腕综合症；腰痛症病人的疼痛、冷感、麻木等症状的缓解；症状性神经痛。每支3ml中含有牛痘疫苗致炎兔皮提取,一类比较容易获得成功的制剂,生物制品注册分类15类,6类：由已上市销售生物制

28、品组成新的复方制品。,吸附百白破联合疫苗含百白细胞百日咳疫苗效价不低于4.0IU;白喉疫苗效价不低于30IU;破伤风疫苗效价不低于60IU（小鼠法）。,7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,雷珠单抗注射液（Lucentis）于2006年获美国食品药品管理局批准上市并获全球十大科学创新，于2012年初获得中国食品药品监督管理局（SFDA）认证通过，7月在中国正式上市，是SFDA批准的唯一用于眼科的VEGF-A治疗药物。用于治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（AMD）。,8类：含未经批准菌种制备的微生态制品。,双歧杆菌活菌散双歧杆菌活菌胶囊；,产蛋白酶枯草芽胞杆菌益生菌,生

29、物制品注册分类15类,9类：与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。,重组人胰岛素重组赖脯胰岛素重组甘精胰岛素（52家）胰岛素注射液（化药，44个注册号），猪胰岛素有一个氨基酸与人不同（丙氨酸苏氨酸），牛胰岛素3个氨基酸,10类：与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）,重组人生长激素,11类：首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）,尿激酶（化药 134个文号）男性尿液提取；注射用重组尿激酶（1个文号

30、）,重组甘精胰岛素A链21位，甘氨酸取代门冬氨酸；B链c段第30氨基酸为苏氨酸，加两个精氨酸,DNA重组大肠杆菌合成,含尿激酶原cDNA序列的质粒转染杂交瘤细胞并筛选高表达尿激酶原的杂交瘤细胞工程细胞株,生物制品注册分类15类,12类：国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,13类：改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品,注射用胸腺肽；胸腺肽氯化钠注射液2家胸腺肽a；胸腺5肽化药 384家,14类：改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）,15类：已有国家药品标准的生物制品,注射用胸腺肽胸腺肽片,注射用胸腺肽注射用胸腺肽,粉尘螨滴剂粉

31、尘螨注射液,2010年药品注册数据分析,2010年药品注册数据分析,摘要单次给药的耐受性试验：30名健康受试者，根据体重和性别随机分配到7个剂量组（组1、组2、组3、组4、组5、组6、组7）。组1、组2每组2人；组3、组4、组5每组6人；组6、组7每组4人。参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增给药，各组分别静脉滴注XX注射液5、10、20、30、40、50、60ml，滴速20-30滴/min。每个受试者只接受一个相应的剂量，从小剂量开始，每个剂量应用后未见不良反应，才可用下一个剂量。观察给药后健康人体对XXX注射液的反应和耐受性。多次（累积）给药的耐受性试验：12名健康受试者根据体重

32、和性别随机分配到甲、乙两个剂量组，每组6人。分别静脉滴注XXX注射液20、10 ml，滴速20-30滴/min，连续5d。1）每次按10 ml/次给药，有可能引血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无明显不适，因此推荐II期临床试验为10 ml/次；15 ml/次有可能引起血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但风险不会太大，可在严密监护下尝试。20 ml/次虽然引起的不良反应尚属轻度，但发生的频度较高，慎用。（2）10 ml/次就有可能引起轻度不良反应，主要为血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无自觉症状。20 ml/次可引起的不良反应有所增加。这种血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，且两次重复结果相近

33、，推测是药物引起的轻度溶血所致。其他主要不良反应为口干（2例）、头晕（1例）、皮疹（1例）。,缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料，以说明此类制释放殊释放的特点。,2010年药品注册数据分析,摘要单次给药的耐受性试验：30名健康受试者，根据体重和性别随机分配到7个剂量组（组1、组2、组3、组4、组5、组6、组7）。组1、组2每组2人；组3、组4、组5每组6人；组6、组7每组4人。参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增给药，各组分别静脉滴注XX注射液5、10、20、30、40、50、60ml，滴速20-30滴/m

34、in。每个受试者只接受一个相应的剂量，从小剂量开始，每个剂量应用后未见不良反应，才可用下一个剂量。观察给药后健康人体对XXX注射液的反应和耐受性。多次（累积）给药的耐受性试验：12名健康受试者根据体重和性别随机分配到甲、乙两个剂量组，每组6人。分别静脉滴注XXX注射液20、10 ml，滴速20-30滴/min，连续5d。1）每次按10 ml/次给药，有可能引血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无明显不适，因此推荐II期临床试验为10 ml/次；15 ml/次有可能引起血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但风险不会太大，可在严密监护下尝试。20 ml/次虽然引起的不良反应尚属轻度，但发生的频度较高，

35、慎用。（2）10 ml/次就有可能引起轻度不良反应，主要为血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无自觉症状。20 ml/次可引起的不良反应有所增加。这种血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，且两次重复结果相近，推测是药物引起的轻度溶血所致。其他主要不良反应为口干（2例）、头晕（1例）、皮疹（1例）。,缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料，以说明此类制释放殊释放的特点。,1、新药临床研究注册流程：,申请人提出申请报送资料,省局形式审查,受理通知书,省局：研制情况、原始资料现场核查；（30日）申报资料初审、提出审查意见；生物制品抽

36、3批样品；向药检所发出注册检验通知；,国家药审中心审评（90日）,申请人,药检所生物制品样品检验，标准复核（60日）,不予受理通知书,不符合规定,5日内,申请人补充资料（4个月）,不完善,国家局审批（20日）,药物临床试验批件,不符合规定,符合规定,审批意见通知件,符合规定,新药临床研究注册流程IND 临床前研究,2、新药生产注册流程：,申请人提出申请报送资料,省局形式审查,不予受理通知书,受理通知书,不符合规定,省局：临床试验、原始资料现场核查；（30日）申报资料初审、提出审查意见；抽3批样品（生物制品除外）；向药检所发出标准复核通知；,药检所质量标准复核（60日）,国家药审中心审评（150

37、日）,申请人补充资料（4个月）,申请现场检查（6个月内）,不完善,不符合规定,国家局审批（20日）,不予批准，发审批意见通知件,符合规定,国家认证中心现场检查（30日内）核定工艺，抽样1批（生物制品3批）,药检所样品检验（30日）,国家药审中心,省局,10日内,国家局审批（20日）,5日内,符合规定,10日内,申请人,10日内,新药生产注册流程,3、申报仿制药注册流程：,申请人向省局提出申请报送资料和生产现场检查申请,省局形式审查,不予受理通知书,不符合规定,受理通知书,符合规定,省局：研制情况、原始资料现场核查；根据工艺、标准进行生产现场检查；抽连续生产的3批样品；通知药检所进行样品检验；申

38、报资料初审、提出审查意见；（30日）,5日内,国家药审中心审评,药检所样品检验,申请人补充资料,国家局审批,申请人临床试验,批准文号,审批意见通知件,申请人,不符合规定,需临床试验,符合规定,审批意见通知件,不符合规定,符合规定,2、新药生产注册流程：,申报仿制药注册流程,4、申报进口药品注册流程：,申请人向国家局提出申请报送资料、样品和相关证明文件,国家局形式审查,符合规定,不予受理通知书,不符合规定,中检所组织样品检验（5日）,现场核查,必要时,口岸所注册检验（60日）,中检所组织技术审查（20日）复核标准、检验报告、复核意见,国家药审中心技术评审,申请人,受理通知书,申请人补充资料,必要

39、时,国家局审批,审批意见通知件,不符合规定,药物临床试验批件,符合规定,申请人完成临床试验,注册证,临床试验后,3、申报仿制药注册流程：,2、新药生产注册流程：,申报进口药注册流程,5、药品再注册程序：,申请人批件到期前6个月提出申请，报送资料,国家局资料审查,进口药品,省局资料审查,国产药品,受理通知书,不予受理通知书,符合规定,不符合规定,省局审查（6个月）,予以再注册,国家局审查,不符合规定,符合规定,不予再注册通知,不符合规定,受理通知书,不予受理通知书,符合规定,不符合规定,国家局审查（6个月）,予以再注册,不予再注册通知,符合规定,不符合规定,3、申报仿制药注册流程：,2、新药生产注册流程：,药品再注册流程,Drug Registration and Development of New Drugs,Dr.Ding Hong-2014,