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1、新型抗凝药物研究展望,北京大学人民医院 李玉珍,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。,高凝状态,恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症,血管壁损伤,创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心
2、脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管,循环淤滞,房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变,骨科大手术成人患者中VTE的发生率,各种凝血因子的生理作用及病理表现,a a a a Ca2+a Ca2+a(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白,肝素对凝血因子的抑制作用,内在凝血途径,外在凝血途径,抗
3、凝血酶（Antithrombin,AT）蛋白质C(Protein C,抗凝蛋白C)AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝,抗凝物质,抗凝药物的发展简史,Alban.Eur J Clin Invest 2005,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射
4、,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs,direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂）,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白
5、原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,11,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林并非临
6、床的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝
7、素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子肝素抗凝机制,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical De
8、sign.2008;14:1152-1175,17,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物的特点,口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产
9、生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257,Esmon,ISTH 2005,Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺达肝癸钠发现,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,193
10、0s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,戊糖,抗凝血酶III
11、,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-117
12、5,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组(2.7%Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra.Summary of product characteristics2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med
13、.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2004年希美加群进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2006年因为肝脏毒性而撤市,2008年达比加群 直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,
14、Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似,达比加群III期临床试验的汇集分析RE-MODEL:全膝关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE:全髋关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al.Thromb Haemost 2009;101:7785.,*Random effects analysis,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),
15、普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班Rivaroxaban,利伐沙班直接Xa因子抑制剂,利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Ri
16、varoxaban)特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程,Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子与利伐沙班的复合物,利伐沙班具有可预测的药代动力学性质,生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（
17、给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测,Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004,NSAIDs,non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II
18、期临床研究）,在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的,健康人群(I期),骨科大手术患者（II期）,利伐沙班血药浓度(g/l),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,利伐沙班血药浓度(g/l),0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原时间(s),0,10,20,30,40,50,Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.J Clin Pharmacol 2007;Mueck et al.Clin Pharma
19、cokinet 2008,利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生,凝血酶原时间(s),利伐沙班可以固定剂量给药,基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：年龄(研究范围：1894 岁)性别体重(研究范围：37173 kg)轻中度肾功能损害(5080 ml/min,轻度损害;3049 ml/min,中度损害)轻度肝损(ChildPugh A),Kubitza et al.J Clin Pharmacol 2006;Blood 2006;Halabi et al.
20、Blood 2006;Mueck et al.Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班能否与其他药物联用？,下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班：吡咯类抗真菌药-酮康唑-伊曲康唑-伏立康唑-泊沙康唑HIV蛋白酶抑制剂拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用,拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用：乙酰水杨酸（500mg）萘普生（500mg）依诺肝素（40mg,单次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量）克拉霉素（500mg,bid)红霉素（500mg,tid),利伐沙班产品说明书,利伐沙班RECORD III期系列临床研究全髋关节置换
21、术和全膝关节置换术后VTE预防,全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每日一次与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计,全髋关节置换术利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依诺肝素 40 mg 每日一次 5 周,全髋关节置换术利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依诺肝素 40 mg每日一次1014 天，随后给予安慰剂,全膝关节置换术利伐沙班 10 mg 每日一次 1014 天vs 依诺肝素 40 mg每日一次1014 天,全膝关节置换术利伐沙班 10 mg 每日一次 1014 天vs 依诺肝素 30 mg 每日两次1014 天,4,2008年6月,2008年6月,n=4
22、541,n=2509,n=2531,n=3149,延长疗程方案,北美方案,主要疗效终点 复合终点：所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡,安全性终点：大出血临床相关的非大出血,2008年6月,欧洲方案,延长疗程vs短期疗程方案,2009年5月,直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）,低分子肝素（依诺肝素）,预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：,显著优于,1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2.Lancet 2008:372:31-39.3.New England Journal of Medi
23、cine 2008;358(26):2776-2786.4.Lancet 2009 May,研究结果,与依诺肝素相比:全髋关节置换术RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降70（P0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降49（P0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降31.4（P=0.012)4,RECORD研究结果表明：利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低无利伐沙班
24、导致肝脏损伤的证据利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当,利伐沙班安全性与依诺肝素相当,利伐沙班广泛的临床研发计划（全球将有超过6万例患者参与）,总结,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当,拜瑞妥获批的首个适应证,【适应证】用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE）。,thank you,
