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1、第九章 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs(NSAIDs),P171,引言,非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定的疗效。,P171,引言,与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性较好、副反应较小等优点。大多数NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风药与NSAIDs也密切相关。,P171,第一节 非甾体抗炎
2、药的作用机理（Mechanism of Action of NSAIDs）,P171,一、炎症和炎性介质（Inflammation and Inflammatory Mediators）,1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。如组胺、5-羟色胺（5-HT）、缓激肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血小板激活因子（PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、一氧化氮（NO）等。,二、花生四烯酸的代谢（Metabolism of AA）,
3、AA是廿碳烯酸类（Eicosanoids）最重要的前体物质，可经两条途径代谢，一条是环氧酶（Cyclooxygenase，COX）途径，另一条是5-脂氧酶（5-Lipoxygenase，5-LO）途径。两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的AA进入另一条代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。,P171,三、非甾抗炎药的作用靶点,环氧合酶：NSAIDs的靶酶COX存在两种亚型：原生型的COX-1和诱生型的COX-2。COX-1主要存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功能方面具有重要的作用。COX-2则主要存在于炎症组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1，TNF
4、-）、有丝分裂原等诱导。研究还表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。,P173P196,非甾抗炎药的作用靶点,脂氧酶（Lipoxygenase，LOX）的催化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性，导致水肿，也是一种“致炎物质”。,P173,作用机制,脂氧酶抑制剂,COX抑制剂,研究方向,环氧酶和脂氧酶双重抑制剂选择性COX-2抑制剂,第二节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,人体的适宜体温约 37C;解热机制：是由于选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治标不
5、治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成,P174,与镇痛药的比较,作用部位：下丘脑体温调节中枢，外周;中枢阿片受体适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性,按结构分类:,1.水杨酸类：副作用低2.苯胺类：解热镇痛无消炎作用、副作用大3.吡唑酮类：解热消炎镇痛，副作用大,P174,苯胺类苯胺,苯胺有一定的解热镇痛作用，但毒性太大1.对CNS先兴奋后抑制2.引起高铁血红蛋白症导致缺氧不能药用。,P175,乙酰苯胺（Acetanilide）,又称退热冰，1886年发现，曾用于临床，但由于它在体内
6、容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，现临床上已不用。,P175,非那西丁（Phenacetin）,1887年合成，其解热镇痛作用增强，而毒性降低，曾广泛用于临床，但近年来发现它对肾和膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网膜也有毒性，目前各国已先后淘汰，但复方制剂仍在使用。如APC片（阿司匹林咖啡因非那西丁）,P175,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,又名扑热息痛，1893年上市，实为乙酰苯胺和非那西丁的代谢产物。,P175,对乙酰氨基酚的药理作用,解热镇痛作用良好，毒性和副作用都降低，现在仍是临床上常用的解热镇痛药，可治疗发热、疼痛等，但该药无抗炎作用，原因是该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素的
7、合成，而不影响外周系统的前列腺素的合成。,P177,扑热息痛的稳定性,本品在空气中稳定，水溶液在pH=6时最为稳定，在潮湿条件下稳定性较差，水解产物为对氨基酚，可进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成黄色、红色、最后成黑色，故制剂及保存要注意。,P175,扑热息痛的鉴别,结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应。,P1756,对乙酰氨基酚主要的代谢过程,P177,扑热息痛的代谢特点,血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞,葡萄糖醛酸结合成年,儿童与硫酸结合,毒性代谢物与肝内谷胱甘肽
8、结合而解毒,羟基衍生物,乙酰基亚胺醌,P177,毒性代谢物的解毒,P177,第三节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,P177,NSAIDs按结构分类,1、水杨酸类（阿司匹林）2、吡唑酮类(保泰松)3、芬那酸类(甲芬那酸)4.芳基烷酸类芳基乙酸类（双氯芬酸钠）芳基丙酸类（布洛芬）5.1，2苯并噻嗪类(吡罗昔康),P177,一.水杨酸类Salicylic Acid水杨酸,1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸（Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss）首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate）具有解热镇痛和抗风湿作用而
9、在临床上使用，但它有严重的胃肠道副作用。,P177,阿司匹林（Aspirin）,又名乙酰水杨酸.1898年德国Bayer公司化学家霍夫曼（Hoffmann）合成，临床应用至今。,P179,阿司匹林的药理作用,100多年的历史证明，它是一个优良的解热镇痛及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。现广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛。还可预防和治疗心血管系统疾病，对结肠癌也有预防作用。,P180,阿司匹林的副反应,主要是胃肠道副反应原因之一是由于它是环氧化酶不可逆抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGI2的生物合成，而PGI2有抗胃酸分泌、保
10、护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，从而造成胃溃疡甚至胃出血；另一原因是阿司匹林及水杨酸酸性较强，易造成对胃肠道刺激副作用。,P181,Aspirin的稳定性,本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快。故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。,或OH,_,Aspirin的稳定性,氢醌,醌,阿司匹林成品中由于原料残存或贮存时保管不当，可能含有过多水杨酸杂质，该杂质不仅对人体有毒性，而且较易氧化成一系列醌式有色物质，因此颜色逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。,P180,Aspirin的鉴别,Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色；Aspirin的碳酸钠溶
11、液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸臭气。,P180,成酰胺修饰,制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。,P179,成酯修饰,双水杨酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的副反应小。,P179,拼合原理:,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用，称为孪药Twin Drug或协同前药（Mutual Prodrug）
12、,贝诺酯Benorilate,又名扑炎痛，苯乐来，是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，用于风湿性关节炎及其它发热所引起的疼痛，特别适合于老人和儿童。,P178,成盐修饰,与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝（Aluminum Acetyl Salicylate），在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道反应。,P179,其他修饰,二氟尼柳Diflunisal为可逆性的环氧酶抑制剂，其消炎镇痛作用比阿司匹林强4倍，而
13、且作用时间长达12小时，对血小板功能影响较小，胃肠道刺激性小，可用于关节炎、手术后疼痛、癌症疼痛等。,P178,二、吡唑酮类,吡唑酮类解热镇痛药有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮两种结构类型。具有较明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。,P178,（一）5-吡唑酮类安替比林（Antipyrine）,1884年在研究奎宁类似物的过程中偶然发现的第一个用于临床的解热镇痛药物，但因其毒性较大，而未能在临床长期使用。,P181,氨基比林（Aminopyrine）,受吗啡结构中有甲氨基的启发，在安替比林分子中引入二甲氨基而得，曾广泛用于临床，但可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，我国已于198
14、2年予以淘汰。,P182,安乃近（Metamizole Sodium,Analgin）,1912年上市，解热、镇痛作用迅速而强大，因其水溶性大，可制成注射液使用，特别适用于儿童的退热，但仍可引起粒细胞缺乏症等，应慎用。,P182,增加水溶性，引入亚甲基磺酸钠,异丙基安替比林,镇痛效果较好，毒性较低。常用于复方制剂中。例如：散利痛（扑热息痛+异丙基安替比林+咖啡因）,P182,（二）3，5吡唑（烷）二酮类保泰松（Phenylbutazone）,1949年发现，具有良好的消炎镇痛作用，而且有促进尿酸排泄作用，临床用于治疗类风湿性关节炎及痛风病，但其毒副作用较大，除胃肠道副反应及过敏反应外，对肝脏和
15、血象也有不良影响。,P182,羟布宗（Oxyphenbutazone）,1961年发现，又名羟基保泰松。是保泰松在体内的活性代谢产物，同样具有消炎抗风湿作用，而且毒副作用较小。,P182,-酮基保泰松（-Ketophenylbutazone）,也是保泰松体内活性代谢产物，可用于治疗痛风及风湿性关节炎。,P182,4位氢原子的作用,构效关系研究发现，3，5-吡唑烷二酮类的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，酸性增强，则抗炎作用减弱，但可显著增加排尿酸作用。3,5位的羰基增强4位氢原子的酸性，若4位碳上的两个氢原子都被烷基取代，则抗炎活性消失。,P183,琥布宗（Suxibuzone）,P183,为
16、了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结构取代而得，在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用小,非普拉宗（Feprazone）,采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中得到，可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。,P183,三.芬那酸类:灭酸类甲芬那酸Mefenamic acid,又名甲灭酸，采用生物电子等排原理设计，以N原子取代水杨酸中的O原子而得的衍生物。具有较强的消炎镇痛作用。,邻氨基苯甲酸,P183,常用的芬那酸类药物,甲氯芬那酸是芬那酸类药物中活性最强的氯芬那酸是我国自行研制的抗炎药，疗效较好该类药
17、物副作用较多，有胃肠道障碍、粒性白细胞缺乏症、神经系统副反应等,P184,四、芳基烷酸类,芳基烷酸类是非甾体抗炎药物中最大的一类药物，也是发展最快的一类药物。分为：芳基乙酸类（吲哚美辛）芳基丙酸类（布洛芬）,P184,（一）芳基乙酸类吲哚美辛 Indometacin,为芳基烷（乙）酸类的非甾体抗炎药1961年美国Merck公司沈宗瀛等人发现,P187,吲哚美辛的研究,5羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，其体内生物来源与色氨酸有关，同时发现风湿痛患者体内色氨酸代谢水平较高，因此对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从而发现了吲哚美辛。但其作用机制经研究证明并不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。
18、,P184,Indometacin的作用,是一个强力的镇痛消炎药，也可用于炎症发热及其它不易控制的发热。缺点：毒副反应较严重，除常见的胃肠道反应、肝脏损害及造血系统功能障碍外，还有严重的中枢神经副作用。,P188,吲哚美辛的构效关系,2-位甲基取代比芳基取代的活性强,必需基团，其酸性，抗炎,可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代,N-酰基化比烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好,P188,双氯芬酸钠Diclofenac Sodium,又名双氯灭痛。双Cl结构和COOH的位阻使两个苯环呈接近垂直的构象，从而使活性增强,P188,Diclofenac Sodium的药效,1974于日本上
19、市,120个国家先后使用扶他林、感冒通、英太青抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为吲哚美辛的6倍，Aspirin的40倍，解热为吲哚美辛的2倍，Aspirin 的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。,P188,Diclofenac Sodium的作用机制,1.抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致PG和血小板生成减少；2.抑制脂氧酶阻止白三烯的合成；3.抑制AA的释放和刺激AA的再吸入，导致AA数量减少。,P189,双氯芬酸钠的代谢,P189,双氯芬酸钠的合成,P189,舒林酸（Sulindac）,为茚类芳基烷（乙）酸类非甾体抗炎药，抗炎活性约为吲哚美辛的一半，镇痛作用略强，胃肠道和中枢神经系
20、统的副作用均小于吲哚美辛,P185,舒林酸的代谢,P185,萘丁美酮,又名萘普酮，为非酸性的芳基烷（乙）酸类的非甾体抗炎药，是一种前药，在肝脏首过代谢为甲氧基萘乙酸后起效，选择作用于环氧合酶2（COX-2）。,P186,芬布芬,为芳基烷（乙）酸类的非甾体抗炎药，是一种前药，代谢为联苯乙酸后起效。,P186,（二）芳基丙酸类：布洛芬Ibuprofen,在芳基乙酸类的基础上研究开发的，在乙酸基的位引入甲基。含有一个手性碳原子，存在两个光学异构体，一般S（+）异构体的活性比R（-）异构体强28倍，但在体内R（-）会转化为S（+），药用消旋体。,P191,布洛芬Ibuprofen的代谢,P192,布洛
21、芬的构效关系,对或间位也可取代芳基、杂环、脂环等疏水性取代基，且与苯环不共平面,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如-F，-Cl，活性增强,S构型活性强,羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基,P190,布洛芬的合成,P190,Darzens反应的机理,萘普生 Naproxen,是一个具有光学活性的药物，药用S（）体，上市以来一直占据该类药物的销售前列。,P193,萘普生的生理作用,本品抑制PG生物合成方面是阿司匹林的12倍，布洛芬的34倍，但比吲哚美辛低大约300倍，适用于缓解轻度及中度的疼痛，也用于类风湿性关节
22、炎、骨关节炎及急性痛风等。市场销售良好，逐渐替代布洛芬。,P193,酮洛芬Ketoprofen,又名苯氧布洛芬，具有镇痛消炎及解热作用，解热作用比阿司匹林强100倍，消炎镇痛作用比阿司匹林强150倍，副作用小，毒性低。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、及痛风等。,P191,五.1，2苯并噻嗪类:吡罗昔康Piroxicam,又名炎痛喜康。苯并噻嗪类抗炎药物也称昔康类（Oxicams）药物，作用靶位为环氧合酶。,碱性,酸性,P194,吡罗昔康的药理作用,为新型消炎镇痛药，作用持久，副作用小，是该类第一个用于临床的药物，能抑制PG的生物合成，为可逆的环氧酶抑制剂。,P194,将吡罗昔康分子中
23、芳杂环2-吡啶用2-噻唑代替得到，抗炎作用较吲哚美辛强，胃肠道耐受性好；,舒多昔康,P194,美洛昔康(Meloxicam),将舒多昔康的5-位引入甲基而得，对环氧酶-2的选择性很强，几乎无胃肠副作用，抗炎作用比吲哚美辛强，用于治疗急性关节炎，长期治疗类风湿性关节炎。,P196,噻吩昔康Tenoxicam,又名替诺昔康，消炎镇痛作用和吡罗昔康相当，长效，1次/天口服吸收迅速且完全。,P194,六、选择性环氧合酶-2抑制剂塞利昔布Celebrex,又名Celecoxib，1999年上市的选择性的COX-2抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。,吡唑,书上有误,P197,塞利西布的代
24、谢,氧化为醇,氧化为羧酸,均可与葡萄糖醛酸结合而排出,P198,罗非昔布 Rofecexib,为甲砜类选择性的COX-2抑制剂，主要用于治疗骨关节炎和止痛，胃肠道耐受性好。,呋喃酮,P198,书上有误(没有甲基）,第四节 抗痛风药（Drugs Used to Treat Gout）,P199,概述,痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一类疾病。其特征是患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。抗痛风药包括治疗急性痛风药和控制慢性痛风药，前者与NSAIDs密切相关，后者主要为降低体内尿酸量的药物，又可进一步分为促尿酸排泄药和阻断尿酸合成药。,P199,1控制尿酸盐对关节造成的炎症的药物,大多
25、数的强效NSAIDs能快而有效地缓解疼痛、减轻炎症，特别是痛风发作后不久服用能迅速控制症状。吲哚美辛是目前广泛应用的首选药物，可在24 h内缓解疼痛。,P200,秋水仙碱（Colchicine）,是治疗急性痛风的特殊药物，它不影响尿酸的排泄和代谢，能抑制细胞菌丝分裂，有一定的抗肿瘤作用。本品毒性较大，长期用药可产生骨髓抑制，胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现应立即停药。,代谢为伯胺,P200,2促尿酸排泄药丙磺舒（Probenecid）,主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，籍此增加尿酸盐的排出量，降低血中尿酸盐的水平。,P201,丙磺舒的药理作用,用于慢性痛风的治疗，无抗炎、镇痛作用。可竞争性地抑制弱有机酸类药物，如青霉素在肾小管的分泌，增加这些抗生素的血药浓度和延长它们的作用时间。可作为辅助用药。,P201,3阻断尿酸合成药别嘌醇（Allopurinol）,又名痛风灵，是唯一在临床上应用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，是阻断尿酸盐合成的最终步骤，对肾病患者尤为适用。临床用于痛风，痛风性肾病。,P201,别嘌醇的代谢,P202,思考题,1.非甾体抗炎药的主要作用机制是什么？2.非甾体抗炎药按结构类型分为哪几类？各举一例代表药物。3.以2，6二氯苯酚为原料合成双氯芬酸钠。4.以甲苯为原料合成布洛芬。5.抗痛风药按作用机制分为哪几类？各举一例代表药物。,
