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1、慢乙肝病毒感染的临床防治策略,广西壮族自治区人民医院消化科 梁列新,病原学,乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)基因组长约3.2kb部分双链环状DNA,流行病学,HBV感染呈世界性流行全球约20亿人曾感染过HBV3.5亿人为慢性HBV感染者每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌,我国属高流行区一般人群的HBsAg阳性率为7.18%慢性感染者9300万慢乙肝2000万我国流行的HBV基因型：C型和B型B型预后、对治疗反应较好,HBV 主要传播途径血和血制品母婴破损的皮肤和黏膜侵入性诊疗操作、美容纹身等性接触传播多个性伴侣,HBV
2、感染的自然史,免疫耐受期复制活跃：HBV DNA107/mlHBsAg和HBeAg阳性ALT水平正常肝组织学无明显异常,慢性HBV携带者,免疫清除期HBV DNA105/mlALT/AST持续或间歇升高肝组织学有坏死炎症,慢性肝炎活动期,非活动或低（非）复制期HBeAg阴性，抗-HBe阳性HBV DNA 检测不到ALTAST水平正常肝组织学无明显炎症,慢性HBsAg携带者,再活动期HBeAg阴性，抗-HBe阳性HBVDNA复制ALT/AST水平升高可进展为纤维化、肝硬化、肝癌,HBeAg阴性慢乙肝,发生肝硬化的高危因素病毒载量高HBeAg持续阳性ALT水平高反复波动嗜酒合并HCV、HDV或HI
3、V感染HBeAg阳性者HBeAg阴性者,HBV感染是HCC的重要相关因素HBsAg和HBeAg均阳性者高于单纯HBsAg阳性者6岁以前感染者25%成年时：发展成肝硬化和HCC相同遗传背景：HBV病毒载量更为重要,预防,最有效方法：乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗的接种对象新生儿婴幼儿高危人群医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者,接种后有抗体应答者保护效果持续12年不需要进行抗-HBs监测或加强免疫高危人群可进行抗-HBs监测如抗-HBs10 m
4、IU/ml，可给予加强免疫,意外暴露HBV 后预防,接种，并抗-HBs10mIU/ml无需特殊处理未接种、抗-HBs10mIU/ml或不详注射HBIG 200400IU同时接种疫苗(20g)，及第2 和第3针,对患者接触者的管理,患者的家庭成员及其他密切接触者血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测易感者(该3 种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗,临床诊断,慢性HBV感染乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6个月现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,慢性乙型肝炎,HBeAg 阳性慢性乙型肝炎大三阳：HBsAg、HBeAg、抗-HBc 阳性HBV DNA阳性ALT 持续或反复升高肝组织
5、学检查有肝炎病变,HBeAg阴性慢性乙型肝炎小三阳：HBsAg、抗Hbe、抗-HBe阳性HBV DNA 阳性ALT持续或反复异常肝组织学检查有肝炎病变,变异株：前C 区和基本核心启动子突变不表达HBeAgHBeAg 合成降低,乙型肝炎肝硬化,是慢性乙型肝炎发展的结果肝组织学：弥漫性纤维化及假小叶形成同时具备才能作出肝硬化病理诊断,代偿期肝硬化Child-Pugh A级轻度乏力、食欲减退或腹胀症状ALT和AST可异常门静脉高压征：脾亢及轻度食管胃底静脉曲张无静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等,失代偿期肝硬化Child-Pugh B、C级食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症明显肝
6、功能失代偿血清白蛋白35g/L胆红素35mol/LALT和AST不同程度升高凝血酶原活动度(PTA)60%,携带者,慢性HBV携带者HBsAg、HBeAg 或抗-HBe阳性HBV DNA阳性1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围肝组织学检查一般无明显异常年龄40岁者应做肝穿刺检查,非活动性HBsAg携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性HBV DNA检测不到或低于最低检测限1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围肝组织学检查显示：无明显炎症,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg 阴性血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性有慢性乙型肝炎的临床表现患者可
7、伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性仅HBV DNA阳性，HBV血清学标志均为阴性者需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,实验室检查,生化学检查肝细胞损伤：ALT和AST肝细胞坏死：胆红素合成功能血清白蛋白胆碱酯酶凝血酶原时间（判断疾病进展及预后）甲胎蛋白升高提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生 明显升高提示肝癌,HBV 血清学检测两对半检查HBsAg阳性：表示HBV感染抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者,HBV DNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平诊断慢性HBV感染抗病毒疗效监测变异株的监测,影像学诊断,肝脏、胆囊、脾脏影像检查B 超
8、CTMRI目的：鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展发现肝脏的占位性病变如肝癌,病理学诊断,慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是明显的汇管区炎症界面肝炎，又称碎屑样坏死两者是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变,治疗的总体目标,近期目标：长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化远期目标延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎治疗,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝大三阳或小三阳HBV DNA 105 拷贝/mlHBeAg
9、阴性者为104拷贝/mlALT 2ULN干扰素治疗，ALT10ULN，TB40岁ALT正常，年龄40岁，肝组织示炎症坏死有疾病进展证据：脾脏增大,达不到标准者，应监测病情变化排除药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常肝硬化AST水平可高于ALT，应参考AST水平,干扰素治疗,普通干扰素聚乙二醇化干扰素-2a 昂贵、需注射、不良反应多、有禁忌症,核苷（酸）类似物,拉米夫定(lamivudine)便宜、强效、易耐药阿德福韦酯(adefovir)便宜、中效、中度耐药替比夫定强效、易耐药恩替卡韦(entecavir)强效、低耐药、价高,方便、经济不良反应少抑制病毒能
10、力强,疗程干扰素：普通干扰素48周；eAg阴性者1年长效干扰素1年核苷类似物eAg阳性CBH：应答后至少1年，总疗程2年eAg阴性CBH：应答后至少1年半，总疗程2年半,代偿期乙型肝炎肝硬化患者用药指征：HBeAg阳性者：HBV DNA104 拷贝/mlHBeAg阴性者：HBV DNA103拷贝/mlALT正常或升高推荐强效、低耐药的药物,失代偿期肝硬化患者用药指征只要检出HBV DNA，不论转氨酶水平首选强效、低耐药的药物需终生用药,免疫调节治疗,是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽1可增强非特异性免疫功能有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物
11、治疗者胸腺肽1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月,中药治疗,中医中药多数药物缺乏严格随机对照研究抗病毒疗效尚需进一步验证,抗炎保肝治疗,甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用可改善肝脏生化学指标 联苯双酯和双环醇降低血清氨基转移酶特别是ALT水平,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担药物间相互作用而引起不良效应,抗纤维化治疗,进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效应根据循证医学原理按照GCP原则大样本、随机、双盲临床试验重视肝组织学检查结果,应用化疗和免疫抑制剂治疗者,接受化疗、免疫抑
12、制剂治疗的HBsAg阳性者治疗前1周开始服用拉米夫定化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 仅C抗体阳性者在长期免疫抑制或细胞毒药物应用过程中如HBV-DNA和表面抗原阳转，抗病毒治疗,合并HCV感染者根据占优势病毒决定治疗方案，必要时同时治疗2种病毒合并HIV感染者HIV无需治疗者：干扰素、ADV同时需要治疗者拉米夫定+替诺福韦恩曲他滨+替诺福韦,其它适应证HBV所致各种肝衰竭急性、亚急性、慢加急、慢性肝衰竭乙肝相关HCC（非终末期）妊娠相关情况育龄期妇女抗病毒治疗期间应避孕治疗期间妊娠、妊娠期间肝炎发作可用拉米夫定、替比夫定、替诺福韦,儿童患者,12岁以上慢性乙型肝炎患儿普通IFN治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗,小结,慢乙肝感染可以预防乙肝患者首先抗病毒治疗需长期治疗缓解炎症延缓或阻止病情发展提高生活质量,谢谢!,
