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1、细胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation,Apoptosis and Related of Disease,目的与要求,掌握：细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡的概念、细胞凋亡的生理和病理意义。熟悉：细胞周期的调控，细胞凋亡的过程及调控、细胞凋亡与坏死的区别、细胞凋亡的主要变化；细胞周期、细胞凋亡调控异常与疾病发生的关系。了解：调控细胞周期、细胞凋亡在疾病防治中的意义。,紫外线严重损伤皮肤会引起什么后果？,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）,为什么会发生恶性肿瘤？,案例8-1 患 者：女性，57岁，因发现右乳房包块20年，长大2个多月而入院。患者于
2、20多年前在哺乳时发现右乳内侧包块2个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近20多年包块均为指头大小，无疼痛及长大。于2个多月前发现右乳内侧包块处皮肤凹陷，2个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近2个月来患者体重下降约4Kg。6天前到我院门诊穿刺活检为“右乳腺癌”。查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头3cm处皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，皮肤凹陷下可扪及4.5*4.5c
3、m大小包块，质硬，表面不光滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切片示：右乳腺浸润性导管癌。该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增殖？,第一节 细胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and Diseases【Cell Proliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。一、细胞周期的概述 细胞周期的概念（Concept and phases of Cell cycle）细
4、胞周期是指分裂细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程或间隔时间。,细胞增殖异常,一、细胞周期(cell cycle)的概述,分期,间期,有丝分裂期（M期）,合成前期（G1期）,合成期（S期）,合成后期（G2期）,合成前期（G1期）,4 phases:G1(first gap phase)：DNA合成前期 S(synthetic phase):DNA复制 G2(second gap phase)：DNA合成后期 M(mitotic phase)：有丝分裂期,分类,连续分裂细胞（周期细胞）,终末分化细胞,暂不分裂细胞（G0期细胞）,15,细胞周期的特点,单向性:G1S G2 M 阶段性:各
5、期细胞形态和代谢特点有明显差异。检查点(check point)：决定细胞增殖分化趋向。细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。,二、细胞周期的调控,生长因子,CyclinD1,P21/p27/57,Bbmb,Cdk4,6,1122,P16P15P18p19,CyclinE,Cdk2,Cdk2,CyclinA,1222,CyclinB,Cdk1,P21,G2,s,G1,M,细胞周期自身调控 2.细胞外信号的调控,1.细胞周期自身调控（Regulation of intracellular signals）,细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kina
6、se,CDKs）,Key spot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpoint of cell cycle。,Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 底物 A CDK1，CDK2 S+G2,M p107+E2F，p21，PCNA Rb B(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb D(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb H CDK7 G1,S,G2,M-CDK1,4,6,Cycli
7、n周期变化图,细胞增殖异常,D,【CDK1活化】,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDIs（刹车）：复合物CDI可特异性抑制CDK的活性。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Cip/Kip/Waf1：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,细胞增殖异常,【抑制途径】CDIs通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。P16INK4a通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。,细胞增殖异常,How dose DNA damage ar
8、rest the cell cycle in G1？,抑制信号（TGF-）下调cyclin和CDK4的表达 促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一 1。Cyclins的异常 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）基因扩增（主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一 1。Cyclins的异常 基因扩增（主要机制）,细胞增殖异常,（p15:q13）
9、,2.CDK 的增多主要见于CDK4、CDK6过表达。CDK4+cyclin D结合 CDK4/cyclin D pRb pRb磷酸化 细胞增殖过度 E2F G1/S过渡加速,细胞增殖异常,细胞增殖异常,Li-Fraumeni癌症综合征患者常发癌症部位及发生率,Bride with rare cancer gene opts for mastectomy after wedding,Joan Crossland，She has inherited a rare genetic disorder,Li-Fraumeni syndrome,which means that she is susce
10、ptible to the same kind of cancers that claimed the lives of her mother and brother.,细胞增殖异常,请你设计治疗 肿瘤的方法,细胞增殖异常,安吉丽娜朱莉已接受预防性的双乳腺切除术，以降低患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。,（二）细胞增殖缺陷细胞增殖:组织器官发育不全，器官功能低下,衰老：细胞cyclin-CDK活性明显下降；CDI增多。细胞停滞于G1期,四、调控细胞周期与疾病的防治:举例-肿瘤的防治1.合理利用增殖相关信号2.抑制cyclin 或和CDK的表达和活性3.提高CDI的表达和活性4.修复或利用缺
11、陷的细胞周期检查点,细胞凋亡异常与疾病abnormal apoptosis and disease,一、概述,晏殊：昨夜西风凋碧树杜甫：无边落木潇潇下,死如秋叶之静美：“凋亡”在希腊语里的原意是树叶的凋落,Sydney Brenner,PRIZED Horvitz,and Sulston share Physiology or Medicine Nobel（2002）“for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death”,1090 131=959(c
12、ells),THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER,apoptosis,定义,概 述,Apoptosis(apo-ptosis),PCD（programmed cell death）,由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程,细胞凋亡与坏死的区别,坏死 凋亡,1.性质,2.诱导因素,强烈刺激，随机发生,较弱刺激，非随机发生,3.生化特点,4.形态变化,5.DNA电泳,6.炎症反应,7.凋亡小体,8.基因调控,被动过程，无新蛋白合成不耗能,主动过程，有新蛋白合成，耗能,细胞结构全面溶解破坏、细胞肿胀,胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩,弥散性降解电泳呈均一DN
13、A片状,DNA片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条带,溶酶体破裂，局部炎症反应,溶酶体相对完整局部无炎症反应,有,病理性，非特异性,生理性或病理性，特异性,无,有,无,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触胞膜空泡化（Blebbing）细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽凋亡小体（Apoptotic body）,A cell dying by apoptosis.,A cancer cell(mauve)undergoing apoptosis.,凋亡细胞的改变,坏死,凋亡,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡的生化改变,特点：Cy
14、steine Asparatic acid specific protease,apoptosis,凋亡过程与调控,Caspases,作用1：灭活凋亡的抑制物,作用2：水解蛋白质结构，形成凋亡小体,作用3：水解凋亡相关活性蛋白,apoptosis,凋亡过程与调控,信号,TNF相关蛋白,存活因素缺失化疗药物,Caspases活化因子,死亡受体,细胞色素C释放,Apaf-1,FADD,起始Caspase,效应Caspase,Caspase-3（-6，-7）,Caspase8（-10）,Caspase-9,执行凋亡（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白),Caspases的活化与级联反应,细胞调亡的调控,
15、抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒,大鼠被阉割后2d 在前列腺中诱导的凋亡,细胞调亡信号的转导,4 内 质 网 途 径,1.死亡受体介导的调亡通路死亡受体 TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。通路（pathway）,(四)细胞凋亡的基因调控,细胞凋亡异常,(programmed cell death,PCD),凋亡相关基因线虫体细胞凋亡研究：PCD相关基因15个，分为四组,保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.,Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，
16、Cyt.c、AIF释放,Bcl-2也能特异地结合细胞色素C,Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,4.c-myc:双向调节作用,3.促凋亡基因：wtP53,“分子警察”,生理意义,确保正常发育生长维持内环境稳定 积极防御功能,胚胎发育,有何生理意义？,有何生理意义？,有何生理意义？,apoptosis,病理意义：细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病，细胞凋亡过度：心肌缺血/再灌注损伤，心力衰竭，老年性痴呆，病毒感染不足与过度并存：动脉粥样硬化,细胞凋亡调控异常与疾病,脱发,apoptosis,两大平衡：生存基因/死亡基因,（一）细胞凋亡不足1.细胞凋亡不足与肿瘤,细胞生
17、长/死亡,bcl-2基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后有密切联系,突变型p53增多或野生型p53缺失，肿瘤发生率上升,2、细胞调亡不足与病毒感染性疾病 鼻咽癌与EB病毒感染有关 病毒及其产物抗调亡的可能机制：灭活p53：SV40、E1B55KD、E1B19KD蛋白 高表达Bcl-2或 Bcl-2样蛋白 灭活ICE,3、自身免疫疾病 胸腺对T细胞正负选择障碍,T cell,MHC,细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T淋巴细胞系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等,细胞凋亡过度,1 心血管疾病：（1）心肌缺血和IRI：坏死+凋亡,Coagulative Necrosis Heart-Gros
18、s,（2）心力衰竭：心肌肥大的同时心肌数量减少（凋亡）凋亡指数：由对照0.2 0.4%35%,1.神经元退行性疾病Alzheimer,s disease-早老性痴呆,细胞凋亡过度,智力进行性减退，为什么？,里根,neurofibrillary tangles(NFT),neuritic plaques(NP),and neuritic threads(arrow).,Cerebro con Alzheimer,Cerebro Normal,病毒感染AIDS HIV CD4淋巴细胞凋亡,桂希恩 救死扶伤的抗艾英雄,中国河南艾滋病村的病人,CD4+淋巴细胞凋亡机制,合胞体,AICD,效靶效应,HI
19、V,Apoptosis body,Signal substance,细胞水平,CD4+,CD4+,HIV引起CD4+细胞凋亡,R,gp120-,Fas-R,TNF,M,OFR,tat,受体、分子水平,Host cell,CD4+cell,细胞凋亡不足与过度并存,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)：,内皮凋亡平滑肌凋亡不足（增殖凋亡）,oxLDL 活化血小板 Ang II hypertension,内皮屏障,请你设计防治AS的方法,细胞凋亡在疾病防治中的意义,1 合理利用凋亡相关因素抑凋亡：NGF老年性痴呆急性T细胞白血病：低剂量放射线、TNF 促凋亡;局部肿瘤热疗；高温43、
20、30min前列腺癌：去势治疗,2 干预凋亡信号转导,FAS/FASL信号系统：阿霉素刺激SPP（神经酰胺信号系统的代谢产物）：转导增殖信号，拮抗凋亡AIDS，AD,4 控制凋亡相关的酶,核酸内切酶：Ca 2+/Mg 2+依赖性Ca 2+Mg 2+激活；Zn 2+抑制Caspases:Ca2+直接或间接激活,3 调节凋亡相关基因,野生型P53基因转染,案例8-1 患 者：女性，57岁，因发现右房包块20年，长大2个多月而入院。患者于20多年前在哺乳时发现右乳内侧包块2个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。治疗后包块无疼痛，乳头停
21、止溢乳溢液。近20多年包块均为指头大小，无疼痛及长大。于2个多月前发现右乳内侧包块处皮肤凹陷，2个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近2个月来患者体重下降约4Kg。6天前到我院门诊穿刺活检为“右乳腺癌”。查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头3cm处皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，皮肤凹陷下可扪及4.5*4.5cm大小包块，质硬，表面不光滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右
22、乳腺癌。术中冷冻切片示：右乳腺浸润性导管癌。思考题：该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增值？,男婴，头位剖宫产出生2天，体重3kg。产前诊断：胎儿宫内窘迫，脐带绕颈，羊水过少。产后诊断缺血缺氧性脑病，羊水污染1度。生后牛奶喂养，第2天白天哭吵，哭声大，面色红，心肺听诊无异常。晚上 9：00入睡，凌晨3：00发现患儿死亡。家属要求解剖查明死因。结果：显微镜下可见大脑轻度水肿。原位末端标记法检测发现大脑海马回细胞凋亡阳性率为 55，主要分布在低氧敏感区；大脑脑干细胞凋亡阳性率为96，主要分布在与面部感觉、头部位置相关的背侧核区。思考题：1.该患儿猝死的原因和机制是什么?2.为什么其大脑细胞
23、会发生凋亡?,案例8-2,总 结 细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种主要的细胞死亡方式。其主要的形态学改变为染色体凝聚并陈列于核的周边，细胞固缩，细胞断裂形成凋亡小体，为临近细胞吞噬。它是一种高度精密调节的、有序的死亡过程，已发现一些诱导因素和抑制因素，这些因素可通过激活细胞膜受体，产生第二信使，通过一系列的级联式（cascade）反应而实现，涉及从细胞外、胞膜、胞浆到细胞核内的各层次的调节行为。核内DNA在核小体连接区断裂，电泳显示梯状条带。它广泛参与生理、病理过程。细胞凋亡增强或减弱都可造成疾病，该死的不死，不该死的死了。如何把它们纠正到生理状态，即该死的细胞死，不该死的不死，是治疗疾病的关键,思考题,1.试述细胞凋亡和细胞坏死的概念、区别以及细胞凋亡的生理及病理意义。2.试述细胞凋亡过程中细胞的主要形态学和生物化学变化4.试述内源性核酸内切酶和凋亡蛋白酶的生物学意义。5.试述凋亡相关基因在细胞凋亡过程中的作用6.细胞周期有何特点？7.细胞周期是如何进行自身调控的？8.细胞周期调控异常与疾病发生有何关系？,THANKS,
