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1、丙型肝炎的防治,慢性丙肝感染是终末期肝病的主要病因之一，随着乙肝疫苗的推广和抗乙肝病毒药物的推广，终末期丙肝越发引起了关注。丙肝病毒最早于1989年在一例输血后非甲非乙型肝炎患者的血清中被鉴定出来的。在过去的20多年里，随着体外HCV复制子系统，HCV假病毒系统（HCVPP）及HCV感染性细胞模型（HCVCC）的构建和完善，使得对HCV病原学上的认识能够更加深入了。,病原学,HCV是黄病毒科中嗜肝病毒属的唯一成员，为单股正链RNA病毒。HCV对有机溶剂和一般化学消毒剂均敏感。10%-20%的氯仿溶液可杀灭，1005分钟或6010小时，高压蒸汽和甲醛熏蒸等可灭活。目前已在世界范围内鉴定出6种主要
2、基因型和50多种亚型。,流行病学,丙肝感染呈全球流行，是欧美及日本等国家导致肝硬化和肝癌的最主要原因。HCV全球流行率为3%，大约有1.7亿人感染HCV，每年新发病例约为3.5万例。,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%，各地区间抗-HCV阳性率有一定差异。以长江为界，北方高于南方，东北地区的阳性率为4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，男女间无明显差异。HCV基因型分布亦有地域差异。中国大陆以1b 型为主，其次是2a和 2b型，香港地区 6a型占第二位，广东地区6a型有增多趋势。而重庆地区HCV基因型分布呈多样性。,丙肝的传播途径,一、血液传播：是HCV主要传播途径（一）经输血和
3、血制品传播（二）经血液透析传播（三）经静脉吸毒传播（四）经破损的皮肤和黏膜传播,二、性传播 三、母婴传播 抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%左右。若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4%-7%。分娩方式及生后母乳喂养对病毒的传播尚无定论。但对于有症状或肝功异常、伴HCVRNA阳性者，不提倡母乳喂养,有10%-30%的始终不能明确其感染来源，接吻、拥抱、咳嗽、喷嚏、饮食、饮水、共用餐具、水杯、无皮损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。,丙型肝炎的自然史,一、急性HCV感染：暴露于HCV后13周，在感染者外周血即可检测到HCVRNA，但在急性感染者出现临床症状
4、时，仅50%-70%的患者抗-HCV阳性，3个月后约90%的患者抗-HCV阳转。,二、慢性HCV感染 HCV病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染。急性HCV感染慢性化率高达55%-85%。慢性HCV感染者很难自发清除病毒，慢性丙肝起病较为隐匿，少有临床表现，绝大多数为患其他疾病时做检查或健康体检时发现。,慢性HCV感染，在未来1020年发生肝脏相关性并发症和死亡的风险较小。研究认为慢性丙肝在113年进展至肝硬化的发生率为0.6%，14年以上为2.3%，经过2530年进展至肝硬化的危险为5%-25%。,感染10年和20年以上患者的肝硬化发生率分别为9.2%和15.29%，代偿良好的丙肝肝硬化患
5、者10年生存率为80%，但发展至失代偿肝病的危险率为4.0%/年，10年以上者为30%，如出现肝功失代偿，死亡率为13%/年，其10年生存率仅为25%。HCV相关性肝硬化发生肝细胞癌为每年1.4%-6.9%，输血后丙肝患者的HCC发生率相对较高，如为HCC，则死亡率为86%/年，因些对于HCV相关性肝硬化患者应尽早监测，尽早发现HCC。,慢性HCV感染的临床转归与年龄、性别、体重、种族、遗传易感性、HCVRNA水平、基因型等有关。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%-4%，中年因输血感染者为20%-30%，一般人群为10%-15%，40岁以下人群及女性感染后自发清除病毒率较高，感染年
6、龄在40岁以上，男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等可促进疾病进展。HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%-3%，上述促进因素以及糖尿病等均可促进HCC发生,丙型肝炎的诊断,一、急性丙肝的诊断 1、流行病学史 2、临床表现 3、实验室检查：ALT多呈轻、中度升高，抗-HCV和HCVRNA阳性，HCVRNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者。有上述1+2+3或2+3可诊断。,二、慢性丙肝的诊断 1、诊断依
7、据：感染大于6个月或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断，对于ALT持续升高或有危险因素（在1990年以前输过血，有毒品注射史）时应怀疑慢性丙肝的诊断。,2、病变程度判定：主要依据病理诊断，按炎症活动度和纤维化程度进行分级和分期。轻度：G12、S02；中度：G3、S13；重度：G4、S24。HCV感染极少引起重症，重叠HIV、HBV，过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重肝。,3、慢性丙肝的肝外表现：最常见的并发症为冷球蛋白血症，其他包括肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病、干燥综合片，淋巴瘤、纤维肌瘤、扁平苔藓等。近年的
8、研究证实，HCV感染与糖尿病的发生、移植后糖尿病、地中海贫血患者伴发糖尿病或糖代谢紊乱均有相关性。,三、肝硬化与HCC 四、肝脏移植后HCV感染的复发 丙肝常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙肝患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙肝复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抵制程度有关。,丙肝的实验室诊断,一、常规检查 二、血液生化检查：急性丙肝的ALT和AST水平一般较低。急性丙肝胆红素明显升高者较少；血清白蛋白、凝血酶原活动度及胆碱酯酶活性降低较少；慢性丙肝中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正
9、常上限,三、血清特异性检查：1、血清HCV抗体检测：抗-HCV酶免疫法适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但其阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。在一些血透、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现假阳性。HCVRNA检测有助于确诊这些患者是否合并HCV感染。,2、血清HCVRNA检测：外周血中检出HCVRNA是HCV复制活跃的可靠指标，在感染12周内血清中可检测到。包括定性和定量两种方法。3、HCV基因分型检测：有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案,丙型肝炎的治疗,一、治疗目标和意义 目前，HCV疫苗仍处在研发阶段，对HCV感染人群的规范、有效治疗是控制HCV传播
10、的主要手段。HCV感染的治疗目标是通过最大限度地抑制或清除HCV，表现为HCVRNA持续阴性、肝脏酶学指标和肝功能正常，从而达到减少HCV相关肝硬化、肝衰竭、肝癌的发生，延长生存时间，提高生活质量。,二、抗病毒治疗的有效药物及疗效：IFN-是抗HCV的有效药物。1、IFN-和复合IFN-单用时疗效大致相当。IFN-用量为3MU、5MU，皮下注射，每周三次，疗程24周时，持续病毒学应答（SVR）率约为6%，疗程48周时SVR可上升到约16%，联合RBV，疗程24周，SVR为34%，疗程48周，SVR可提高到42%。复合IFN-用量为9ug，皮下注射，每周三次。,2、PEG-IFN-目前获准上市使
11、用的PEG-IFN-有两种，一种是 PEG-IFN-2a，一种是 PEG-IFN-2b。前者按固定剂量给药，每周一次，皮下注射，后者是按体重给药，每周一次。PEG-IFN-单用，48周疗程SVR大约为39%，联合RBV，SVR可达54%56%。PEG-IFN-联合RBV是目前治疗慢性丙肝的最佳方案。如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。,三、抗病毒治疗的适应证：只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙肝患者才需要抗病毒治疗。1、一般患者的治疗 1）急性丙肝 急性丙肝接受IFN-治疗，能有效防止急性丙肝的慢性化，如检测到HCVRNA阳性，应该进行抗病毒治疗。,2）慢性丙肝 患者自愿接受抗病毒治疗并保
12、证治疗依从性，血清HCVRNA阳性，肝功能为A级，不存在治疗禁忌证。患者血清ALT水平不应该作为是否进行抗病毒治疗的参考指标。，肝组织学病变轻微的患者进行抗病毒治疗同样能取得理想的疗效。,3）丙肝肝硬化 抗病毒指征主要根据肝功能情况进行区分：A级者强烈推荐，B级应当选择病例治疗，C级不推荐治疗。患者肝功能评分处于动态变化过程，对当时未达到评分的患者可先积极进行改善肝功能治疗，再进行抗病毒治疗。,由于肝硬化患者常伴有白细胞计数或血小板计数下降，因此在治疗初始，往往不能接受足量的抗病毒治疗剂量，对于此类患者，可考虑在密切观察的情况下逐渐加量，达到临床能耐受的治疗剂量，以尽可能完成治疗疗程。,2、特
13、殊患者的治疗 1）儿童、老年人HCV感染 2岁以上儿童患者可接受抗病毒治疗。对于大于65岁的理论上应进行抗病毒治疗，但因老年人对治疗的耐受性较差，应综合考虑患者的年龄、基础疾病、对药物的耐受等以决定是否进行抗病毒治疗。,2）合并HBV或HIV感染 合并HBV感染会加速丙肝病情的发展，对于HCVRNA阳性和HBVDNA阴性者，先给予抗HCV治疗，对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFN-加RBV清除HCV，对于治疗后HBVDNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。,合并HIV感染：主要依据患者的CD4细胞计数和肝组织的纤维化分期。若HIV感染时间较长，或者已进入艾滋病期，有严重免疫抑制者，应
14、首先控制艾滋病，等免疫功能重建后再进行抗病毒治疗。免疫功能正常，尚无即刻进行高活动性抗逆转录病毒治疗指征者，应首先治疗HCV感染。正在接受HAART治疗，肝纤维化呈S2或S3者，需同时给予抗HCV治疗。,3）肾脏疾病患者（1）肾脏病合并慢性HCV感染者，其肾小球滤过率大于60ml/min时，抗HCV方案与无肾病者相同。（2）慢性HCV感染及严重肾病而未进行血液透析的，可采用减量的PEG-IFN-（135ug、1ug/kg），以及RBV（200800mg/d）治疗，并严密监测不良反应。,（3）正常透析的HCV感染者，可考虑采用普通IFN-3MU，或减量的PEG-IFN-。RBV在减量的情况下可联
15、合应用。并密切观察贫血及其他不良反应。（4）对慢性HCV感染但已行肾移植者不推荐治疗，除非出现纤维淤胆性肝炎。,4）器官移植后的患者 肝移植后丙肝复发者，应选择有肝脏病理学改变的患者并在有经验的医生严密监测下进行抗病毒治疗。肝移植后的丙肝首选治疗方案是PEG-IFN-。对于器官移植者不应给予抗病毒治疗，因为IFN-将促进移植物的排异，导致移植物失活，仅在发生纤维淤胆性肝炎时，可以考虑给予抗病毒治疗，此时抗病毒治疗的益处超过不良的后果。,5）酗酒及吸毒者 慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SV
16、R率均较低，因此，治疗丙肝的同时必须戒酒及戒毒。,四、禁忌证 1、IFN治疗的禁忌证 绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数减少。,2、IFN的不良反应及其处理 1）流感样症候群 2）一过性外周血细胞减少 3）精神异常 4）自身免疫性疾病 5）其它少见不良反应,3、RBV的禁忌证 绝对禁忌症为对RBV过敏者、妊娠、严重心脏病、肾功能不全、Hb80g/L。相对禁忌证为未控制的高血压、未控制的冠心病、Hb100g/L。,4、小分子化合物的适应证和禁忌证 HCV蛋白酶抑制剂特拉匹韦和伯赛匹韦单独使用数周即可检测到耐药基因变异，因此不宜单独使用，其适应证主要为：在SOC基础上联合应用以提高其疗效，联合应用于SOC治疗失败者，在对SOC耐受性较差的患者中，加用蛋白酶抑制剂可降低干扰素或RBV剂量，提高耐受性。特拉匹韦的主要不良反应有瘙痒、皮疹和贫血，伯赛匹韦的不良反应为贫血和味觉障碍。除过敏者禁用外，其他禁忌证尚不清楚，特别是与其他药物的潜在相互作用尚需今后观察明确。,
