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1、1,参附产品知识介绍,-三九医贸处方药产品组,2,三九企业集团,1985年 500万组建南方药厂1991年 创建三九企业集团1998年 直属国务院国资委领导2000年 三九医药上市集团以医药为主营业务，拥有上市公司“三九医药”以及20多家通过GMP认证的医药生产企业2005年999品牌价值83.06亿，连续九年位居医药行业第一（北京名牌资产评估有限公司）2006年“中国100最具价值驰名商标”排行榜，位居药品行业第一位（中国品牌研究院）“999”已经成为著名的民族医药工业品牌和中华医药文明的标志之一,3,雅安三九药业有限公司,依山傍水风景秀丽的厂房环境,4,制剂车间,5,灌封室,洗瓶室,199
2、6年，公司投入6000余万元进行了设备更新以及工艺技术改造 2002年，再次投入7900万元新建了综合制剂车间，大大提高了生产规模和生产能力,6,提 纲,第一部分：参附基础知识介绍第二部分：参附目标科室介绍第三部分：参附具体问题解答,7,组 方 来 源,参附注射液源于宋代严永和的济生方，由参附汤经剂型改革研制而成。,8,药物组成 红参、黑附片提取物有效成份 主要含人参皂甙、水溶性生物碱药物含量 人参皂甙0.5mg/ml、乌头碱0.1mg/ml，每ml注 射液相当于生药：红参0.1g，附片0.2g。理化性质 本品为淡黄色或淡黄棕色澄明液体，pH4.57.0。功能主治 回阳救逆，益气固脱。主要用于
3、阳气暴脱的厥脱证（感 染性、失血性、失液性休克等）；也可用于阳虚（或气 虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃痛、泄泻、痹证。禁 忌 症 对本类药品有过敏或严重不良反应病史者禁用。规 格 10ml/支,50ml/瓶,100ml/瓶。,处 方 资 料,9,处方资料,说明书用法用量：静脉滴注：20-100ml，用510GS注射液250ml500ml稀释后使用。静脉推注：5-20ml，用5-10%葡萄糖注射液20ml稀释后使用，或尊医嘱。,参附每天最大可用到多少？1、动物试验理论（20003000ml）2、首钢医院用到400ml/日，未出现毒性反应和副作用,10,处方资料,【副作用】静脉给药时，偶见血管刺激
4、性疼痛。减慢静注速度，或用5-10%葡萄糖注射液将药液稀释后静注，疼痛会消失【注意事项】本品孕妇慎用 与中药半夏、瓜萎、贝母、白芨最好不要同时使用 本品含有皂甙，摇动安瓿瓶后产生泡沫是正常现象，并不影响疗效 本品是纯中药制剂，保存不当可能影响质量，所以使用前应对光检查，药液出现混浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用【有效期】二年（原标准规定有效期为一年半，06年年底调整为2年，具体以药品包装说明书为准）,11,产 品 沿 革,1980年，原四川雅安制药厂（雅安三九药业前身）联合华西医科大学、成都中医药大学和成都市中医药研究所等单位开始研制注射剂1983年，卫生部将各研究列为全国中医急救药物研究
5、国家重点课题1985年，研制成功，并试产试销，1987年正式独家生产1992年,首批“全国中医院急诊室必备中成药”1995年,卫生部国家中药保护品种，保护期至2009年2000年,国家医保甲类药品目录2003年,卫生部999中药注射液科研基金项2004年，包装盒设计获得外观设计专利证书，专利期限为十年，专利号为ZL0333898452004年，参附注射液获得国家药监局100ml、50ml药品批准文号,12,质量控制GAP种植基地,红参 源于吉林集安GAP种植基地附片 源于四川江油GAP种植基地,GAP生产基地，保证了原料质量和产量的稳定，使产品质量得到了更好的保障,13,质量控制指纹图谱,上图
6、为4批产品的指纹图谱，相似性非常好，表明批间质量稳定,指纹图谱已成为国际公认的控制中药或天然药物质量的最有效手段,14,附子“减毒增效”成果,乌头碱C34H47NO11,H2O,次乌头碱,乌头原碱,催化剂,H2O,催化剂,三九雅安药厂经过十余年研究，研制出一套有效的专利处理工艺。采用专利炮制方法对附片进行炮制加工。其提取液在进一步水解过程中加入特殊催化剂，可使双酯类生物碱很好地水解为乌头原碱，该工艺于2000年5月获国家专利，专利号：CN1157163A。其化学原理如下：,部颁标准：乌头碱0.1mg/ml在最近一次由中国医学科学院主持的检测中，999参附注射液的乌头碱含量为1.8 g/ml,1
7、5,附子减毒专利,2000年 参附注射液的生产工艺附子减毒增效工艺被国家知识产权局授予发明专利，并荣获中国专利十五年“最佳项目”奖,16,参附药理作用多靶点作用,17,参附药理作用概述,参附注射液,红参,附片,人参皂甙,人参多糖,去甲乌药碱,去甲猪毛菜碱,扩张血管提高心排量、清除氧自由基，促进骨髓造血,提高机体免疫功能,增强心肌收缩力、调节心律、舒张呼吸道平滑肌,兴奋肠道平滑肌,18,参附十大药理作用1.增强心肌收缩力,去甲乌药碱去甲猪毛菜碱,提高心肌细胞博动频率与幅度,兴奋受体,增强心肌收缩力,人参皂甙：增加泵血功能,19,参附十大药理作用 2.扩张冠状动脉，改善心肌缺血,刺激PGI2合成,
8、人参皂甙,扩张冠状动脉,改善心肌缺血,20,参附十大药理作用 3.改善微循环,人参皂甙,改善器官组织的能量及营养供给,增进血流速度,血流动力学改变,降低血小板聚集/血液粘稠度,扩张微血管,心肌收缩力增强,21,参附十大药理作用 4.改善缺血/再灌注损伤,参附注射液的药理作用,改善微循环 抑制过量Ca内流 抑制WBC的黏附 增强超氧化物岐化酶的活性,缺血再灌注损伤机制,微血管损伤,钙超载,WBC作用,氧自由基,高能磷酸化合物缺乏,22,PUFA,OFR,LPO,破坏不饱和脂肪酸正常作用细胞膜损伤细胞凋亡,启动,GSH-Px,H2O O,H2O2,黄嘌呤氧化酶,氧自由基,歧化生成,超氧化物歧化酶（
9、SOD）,激活,灭活,参附注射液,Cell,OFR,结合,999参附减轻氧自由基损伤模式图,23,参附十大药理作用 5、心律调节作用,增加心律心动过缓时，参附注射液中的去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱、棍掌碱等作用于心肌细胞膜受体。此时该受体的数量和敏感性较高，心率明显加快：小剂量人参皂甙可加速起博电位4区自动去极速度和动作电位0期去极速度，加快房室结传导速度，也使心率加快。,减慢心律心肌细胞膜上受体数量减少、受体脱敏、脱偶联、细胞转导系统改变等，使参附注射液中加速心率的附子成分不能发挥作用，而某些人参皂甙可阻滞钙离子内流，使窦房结起博电位上升速度减慢，并可改变动作电位参数。减慢其传导速度，最终使心率
10、下降。,24,参附十大药理作用 6.稳定血压,增高收缩压去甲乌药碱对心肌受体有兴奋作用，对心肌缺血及心肌收缩力降低所致的低血压有升压作用,降低舒张压人参皂甙对外周血管的作用以扩张小血管作用为主，对舒张压较高的患者有降压的效果。,25,参附十大药理作用 7.舒张呼吸道平滑肌,去甲乌药碱，缓解呼吸道平滑肌痉挛，改善通气，具有平喘作用；促进肺通气，提高动脉血氧分压与氧饱和度,26,参附十大药理作用 8.兴奋肠道平滑肌，保护胃肠粘膜,水溶性生物碱兴奋肠道平滑肌增强肠道运动,人参皂甙改善肠道灌注和氧合保护肠粘膜细胞结构,27,参附十大药理作用 9.促进骨髓造血功能,人参皂甙改善骨髓微循环，对造血干细胞具
11、有明显的促进作用，表现在促进骨髓干细胞的蛋白质、核酸及脂质的合成，促进骨髓细胞的有丝分裂。人参皂甙可促进红系细胞的分化，促进红系、粒系、巨核系组成的混和集落的形成，促进骨髓基质细胞分泌造血因子及造血相关因子。,28,参附十大药理作用 10.提高机体免疫力,人参多糖对细胞和体液免疫有着广泛的影响，能够促进网状内皮系统的吞噬功能，促进淋巴细胞的分化成熟等作用，提高血清补体含量，升高血清抗体浓度和脾脏抗体形成细胞数量，从而提高机体的免疫功能。,29,参附适应范围内科,心血管系统：冠心病、心肌炎;各种原因导致的心功能不全、心衰，心律失常（病态窦房结综合征、房室传导阻滞、频发性早搏等)呼吸系统：慢阻肺、
12、肺心病、哮喘 急诊及ICU：心肌梗死、各型休克以及多系统脏器衰竭辅助治疗 神经系统：缺血性脑病,30,适应范围外科、麻醉科,外科系统 术前支持、术中维护及术后康复 麻醉科 需进行麻醉但耐受麻醉及手术较差者；麻醉诱导期、麻醉期及苏醒期间用药，能稳定血压、缓解气管平滑肌痉挛。,31,适应范围血液、肿瘤科,贫血（再生障碍性贫血）白血病，肿瘤放、化疗所致骨髓造血功能低下 手术后康复治疗 免疫功能低下及久病体虚患者,32,提 纲,第一部分：参附基础知识介绍第二部分：参附目标科室介绍第三部分：参附具体问题解答,33,肾病&消化,主要目标科室,老干&内分泌,其它目标科室,呼吸&神经,目标科室,心内科,急诊&
13、ICU,血液&肿瘤,妇产科,外科&麻醉,参附目标科室：4+n,34,参附处方科室分布,数据显示：外麻、血液肿瘤、心血管和急诊ICU是参附的主要产出领域，占整体纯销量的61%,06年1月5月,35,细分市场 纯销份额潜力 矩阵分析,低,高,低,高,3,4,5,2,1,1,2,3,4,5,近期发展潜力,纯销份额,外麻,成长领域,血液肿瘤,心内,急诊ICU,呼吸,神内,其他细分领域,种子领域,07年主要推广领域,36,参附目标科室定位,37,1、急诊科,38,RVEF(%),PVRI(dynm-5m-2),PVEDVI(mlm-2),RVSWI10-2(gml-1m-2),RCWI(gm-2),O2
14、Ext10-2,临床显示:参附注射液所含人参皂甙和水溶性生物碱可显著改善感染性休克患者右心室功能，促进氧输送及利用率,从而改进感染性休克患者的预后。,参附注射液对感染性休克的氧输送及右心室功能变化的作用 第二军医大学附属长征医院 上海第二医科大学附属仁济医院,1、急诊科临床证据,39,参附组2ml/kg/d，3周；对照组VitC200mg/kg/d，其它治疗两组相同。各项指标转归率见下图,参附注射液治疗小儿病毒性心肌炎临床评估 武汉 协和医院,1、急诊科临床证据,40,结果表明：参附组（n=40）比甘露醇组（n=15）及维生素C组（n=15）对血中MDA、SOD值影响更为明显，对TNF释放的抑
15、制作用更优于其它二组（P0.001）,参附,甘露醇,VitC,MDA（nmol/ml）,SOD（NU/ml）,TNF（pG/ml）,参附注射液治疗严重多发损伤的临床观察 武汉 同济医院,1、急诊科临床证据,41,1、急诊科在研项目,参附注射液对休克血流动力学和氧代谢作用的基础和临床研究 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科 李春盛 参附注射液抗急性心肌缺血/再灌注损伤机理的临床研究 北京心肺血管疾病研究所北京安贞医院 张兆光 参附注射液抗心肌缺血再灌注损伤作用机理及细胞化学研究 中国人民解放军总医院(301医院)刘国树 参附注射液治疗心力衰竭相关分子生物学机制 湖北中医学院附属医院 涂晋文 参附
16、注射液对急性多脏器细胞损伤疗效评价及机理研究 第二军医大学长征医院急救科 杨兴易,42,1、急诊科竞争产品,参附,生脉,参麦,醒脑净,清开灵,参附在急诊领域的“产品形式”竞争主要是生脉和参麦，品类层次竞争主要是“醒脑净和清开灵”,参附急诊、外科领域竞争层次示意图,43,1、急诊科竞争产品,44,急诊领域参附竞品分析,45,2、外科麻醉领域,术前支持、术中维护及术后康复。,需进行麻醉但耐受麻醉及手术力较差者;麻醉诱导期、麻醉期及苏醒期能稳定血压、缓解气管平滑肌痉挛。,外 科,麻醉科,46,参附注射液在心脏手术中对心肌的保护作用 福建医科大学附属协和医院福建胸心外科研究所,结论：围手术期血清酶学的
17、动态观察，可反映心肌损伤的程度。试验组患者在开放升主动脉之后心肌酶水平明显低于对照组，说明参附含血停跳液保护心肌的效果优于单纯含血停跳液。,福协号,参附,P0.05,P0.05,2、外科麻醉领域临床证据,47,（g/kgmin）,结论：试验组患者术后所需正性肌力药物支持的时间缩短，剂量明显减少，说明参附注射液对于体外循环心内直视手术中的心肌细胞确有保护作用，术后心搏有力，血流动力学稳定、恢复快。,参附注射液在心脏手术中对心肌的保护作用 福建医科大学附属协和医院福建胸心外科研究所,2、外科麻醉领域临床证据,48,参附注射液对胃肠道手术后行术后镇痛肠功能恢复的影响 长沙 中南大学湘雅医院,参附组：
18、静滴参附注射液1ml/kg加入5%GNS500ml中,术后每天1次同样的剂量连用3d。对照组：输5%GNS500ml。结论：参附注射液可促进空肠收缩频率和收缩幅度增大，且不引起肠道扩张，对胃肠手术后胃肠运动的恢复有明显的改善作用。使用镇痛泵患者胃肠功能的恢复，两者联用可取长补短，可明显促进患者的康复。,2、外科麻醉领域临床证据,49,2、外科麻醉领域科研项目,50,2、外科麻醉领域竞争产品,51,3、心血管内科,52,参附注射液治疗心力衰竭的临床疗效观察 实用药物与临床2005年第8卷第5期,方法：对照组心力衰竭患者42例，常规强心、利尿、扩张血管及血管紧张素转换酶抑制剂等抗心衰药物治疗。治疗
19、组43例，加用参附注射液。,两组NYHA心功能改善情况,结果：治疗组总有效率93.02%,对照组总有效率76.19%.二者比较有显著性差异.,3、心血管内科临床证据,53,参附注射液治疗慢性心功能不全及BNP变化的临床分析 武汉 汉口铁路医院 湖北中医学院附属医院,方法：80例患者随机分为对照组和治疗组,均给予常规西药治疗。治疗组加用参附注射液，对照组加用丹参注射液。,两组治疗前后EF比较,两组治疗前后BNP（pg/l）比较,P0.05,P0.05,3、心血管内科临床证据,54,3、心血管内科科研项目,55,3、心血管领域竞品分析,05年心血管领域注射剂产品规模,56,参附,生脉,参麦,葛根制
20、剂,参附在心血管领域应用比较广泛，从功能相似性上衡量，其“产品形式”的竞品如红色图标所示，为生脉和参麦；从品类角度考虑，外圈“葛根、银杏”等产品当属“品类形式竞争”！,参 附 心 脑 血 管 领 域 竞 争 层 次 示 意 图,生脉饮,稳心颗粒,益气复脉胶囊,炙甘草合剂,速效救心丸,宁心宝,均为口服产品，当属一般竞争性产品！,银杏制剂,3、心血管领域竞品分析,57,4、血液肿瘤领域,58,参附注射液对慢性再障患者（CAA）的疗效观察 武汉 同济医学院血液病研究所,P0.05,P0.01,P0.05,P0.05,P0.05,结果显示：血清铁蛋白治疗前指标符合铁潴留失利用病理变化，经参附治疗后有显
21、著下降，而血红蛋白和网织红细胞有明显升高；白细胞及血小板亦有不同程度升高,4、血液肿瘤领域临床证据,59,参附注射液对恶性血液病化疗后骨髓抑制患者的疗效观察 武汉 同济医学院血液病研究所,Hb（g/L）,结果表明：参附可促进化疗后受抑制骨髓的造血功能，提高Hb和PLT；参附与G-CSF联用更能全面恢复受抑骨髓，使患者安全渡过骨髓抑制期。,4、血液肿瘤领域临床证据,PLT（10E9/L）,60,两组患者治疗前后细胞亚群检测表 中南大学湘雅医院(中国现代医学杂志2003年3月),注：两组患者在治疗前比较T淋巴细胞亚群P0.05，治疗组治疗前后比较P0.05，对照组治疗前后比较P0.01；治疗组治疗
22、后与对照组治疗后比较P0.01,4、血液肿瘤领域临床证据,61,参附注射液辅助治疗中晚期恶性肿瘤对提高生活质量的临床研究 中南大学湘雅医院(中国现代医学杂志2003年3月),注:与对照组比较0.01,4、血液肿瘤领域临床证据,62,4、血液肿瘤领域科研项目,63,参附注射液在肿瘤科主要起到辅助治疗的作用，所以肿瘤一切辅助用药都可称为参附的竞品，但产品性质不同，竞争层次有别，图示如下：,均为中药注射液，属产品形式竞争,4、血液肿瘤领域竞争产品,64,2004年辅助抗癌药样本医院销售额,多糖类在肿瘤辅助用药中占非常大的市场份额,参附抢占哪类产品的市场更容易呢？是生脉、参麦还是参芪扶正或是多糖类制剂
23、？,4、血液肿瘤领域竞争产品,65,4、血液肿瘤领域竞争产品,66,4、血液肿瘤领域竞争产品,67,4、血液肿瘤领域竞争产品,68,提 纲,第一部分：参附药理基础介绍第二部分：参附目标科室介绍第三部分：参附具体问题解答,69,具体问题,70,参附相关问题解答,初用参附注射液时少数患者有躁热感觉，请问是什么原 因？如何处理？答：参附注射液具有扩冠强心、增加心输出量、改善微循环、促进机体代谢以及激活垂体肾上腺皮质功能等作用。故有少数患者在初用或超大剂量应用时血液循环加快，表皮毛细血管扩张，出现面潮红或精神兴奋代谢增加等现象，尚属正常药理作用范畴，一般对人体无害，停药后会自然消失。在处理上我们可对此
24、类患者在初用时将剂量控制在30ml左右，稀释后滴速减慢，可避免上述情况发生。此外，对于阴虚内热病人和孕妇参附尽量不要用。,71,附子属有毒中药，为什么参附注射液却安全无毒？答：传统中医认为附片味辛、有毒。现代医学证明：附片主要成份为乌头碱类物质，其中乌头碱（含双酯类生物碱）毒性最大（抑制呼吸和引起心律失常）。研究证明：附片经过严格的炮制加工后可完全消除毒性成份，但用一般传统的盐水泡、水漂、沸水煮及热蒸等工艺去毒效果不够理想，不宜用于生产注射剂。雅安三九药厂经过十余年的研究，研制出一套有效的专利处理工艺。首先，采用专利炮制方法进行加工，再将附片提取液中加入特殊催化剂进一步水解出乌头碱中的二个酯键
25、，使乌头碱水解为乌头原碱（水溶性生物碱），然后再加工制成参附注射液，故参附注射液中的乌头碱含量很低，符合国家标准0.1mg/ml，安全无毒。该生产工艺于2000年5月获国家专利，专利号：CN1157163A。这也是为何参附注射液由三九独家生产，其他厂家不能生产的原因。,参附相关问题解答,72,为什么伴有高血压的患者可使用参附注射液？答：参附注射液的主要作用是通过增强心输出量、促进微循环提升血压，这与传统的通过收缩血管升压的药物是不同的。华西医大药理实验研究证明：,参附相关问题解答,研究者认为该药中的人参对血压具有双向调节作用，对血压正常或升高者，人参能拮抗附片强心升压作用。这与西京医院心血管内
26、科用999参附注射液治疗不稳定型心绞痛时临床观察到的参附注射液对正常及轻、中度高血压者无影响结果相一致。,73,如何理解参附注射液对心律失常的双相调节作用？所谓“双相调节”是指同一中药既能使某种低下的机体功能状态升高而恢复正常，又能使某种过高的功能状态降低而恢复正常的作用能力。双相调节的本质是药物和机体相互作用的结果。双相调节与多种因素有关，如药物多种成分、剂量大小、作用时间、机体状态等。双向调节具有在整体、气管、细胞和分子水平上的多层次表现形式和具体内容。对心律失常的双向（相）调节是指参附注射对快速型心率失常如室上性心动过速又使之减慢并恢复正常的作用，对缓慢型心率失常如房室传导阻滞有使之加快
27、并恢复正常，即可使太快的心率变慢并恢复正常，又可使太慢的心率变快并恢复正常。（机理见前）,参附相关问题解答,74,治疗休克病人时参附注射液该如何使用？答：首先要按照抗休克基本原则“扩容、纠酸、抗感染、改善微循环”处理，同时用参附注射液40ml静脉推注，每15分钟1次，连续用药48次，血压回升、四肢厥冷症状改善后改为100ml（加到10%葡萄糖注射液）静脉滴注，直至休克纠正。若上述方法治疗3小时血压未，6小时休克症状无改善，则需要加用血管活性药物治疗。,参附相关问题解答,75,参附注射液能否与其他药物混入同一容器中使用？答：四川省抗生素工业研究所药物制剂研究室对参附注射液与此同时14种药物配伍已
28、进行了实验研究，结果表明：参附注射液与氨茶碱配伍4h内外观，澄明度无显著变化，但PH有一定变化（0.2），与VitB6、VitC、ATP、辅酶A、VitK1、VitK3、肌苷、多巴胺、间羟胺、尼可刹米、山梗茶碱、酚磺乙胺、安络血配伍均无显著变化。实验结果表明，用于5GS作稀释液，参附注射液与氨茶碱配伍后h内外观、澄明度虽无显著变化，但PH变化0.2，临床宜少配伍使用；与VitC、VitB6、ATP、VitK1、VitK3、辅酶A、肌苷、多巴胺、间羟胺、尼可刹米、山梗茶碱、酚磺乙胺、安络血注射液配伍后4h内外观变化，澄明度符合国家药典规定，PH值无显著改变说明临床配伍使用应是可行的。,参附相关问题解答,76,谢 谢 聆 听,信箱：,
