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1、肺部真菌感染,四川省人民医院呼吸内科 宫帅,概述,侵袭性肺部真菌感染因素*广谱抗生素的使用*免疫抑制剂使用和大剂量化疗药物的应用*肿瘤 AIDS*器官移植*留置静脉导管,国内外真菌感染相关原则与指南,2002.免疫缺陷患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗原则 欧美2005.血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）中国2006.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则（草案）中国2011.ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南,IPFI 诊断因素,临床IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病,IPFI 诊断因素,宿主因素,外周血中性粒细胞减少，中性
2、粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,IPFI 诊断因素,临床特征,主要特征：侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子
3、菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。,肺曲霉病 CT,肺曲霉菌胸片,IPFI 诊断因素,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-D
4、葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。,血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断,啤酒酵母,黄曲霉,青霉菌,白 念,IPFI 诊断因素,病理组织学,经皮肺穿刺活检开胸肺活检 胸腔镜经支气管粘膜或肺活检,病理组织学证据具有确诊价值,诊断IPFI的三个级别,确诊IPFI,至少一项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征以及下列微生物学与组织病理学依据,临床诊断IPFI,至少1项宿主因素肺部感染的1项或2主要或2项次要临床特征1项微生物检查依据,拟诊 至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依
5、据,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI
6、的诊治流程,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,IPFI的临床处理程序,IPFI防治策略,一般预防,靶向预防,拟诊治疗,临床诊断治疗,确诊治疗,一般治疗,高危患者防止真菌经呼吸道传播无发病时保护环境发病时加强监测，评价，加强保护环境。室内消毒。,靶向预防,当艾
7、滋病患者外周血CD4200/l后3个月。当外周血CD450/l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。,拟诊治疗,即所谓经验性治疗综合考虑 安全 有效 广谱效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,每两周一 次胸片 或者 CT 或者 真菌培养 或真菌抗原检测如果发现阳性结果立即抗真菌治疗，药物选择按照培
8、养出的真菌而定。,诊断治疗,针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,常见IPFI的抗真菌治疗,侵袭性肺曲霉病 39.5%肺隐球菌病 34.2%肺毛霉病 支气管-肺念珠菌病 较少肺孢子菌肺炎 呼吸内科学,美国胸科学会（ATS）发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南,2011.1.1,曲霉菌病的治疗,1.免疫功能正常宿主（1）变应性支气管肺曲霉菌病（2）曲霉球：（3）曲霉菌相关的过敏性肺炎2.免疫功能低下宿主（1）侵袭性肺曲霉菌病：（2）慢性坏死性肺曲霉菌病：,变应性支气管肺曲霉菌病ABPA,通常，伊曲康唑200mg bid
9、连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减量。ABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.51.0mg/kg/d治疗12周，之后612周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg，隔天1次 常规监测血清IgE水平，连续监测肺功能及影像学；当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。对于变应性支气管肺曲霉菌病，予泼尼松治疗（AI）；若仍有多次哮喘急性发作，建议予长期皮质激素治疗，剂量7.5mg/d（B）；亦可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗16周（BI）
10、。,曲霉球,肺部曲霉球的患者一般推荐不使用抗真菌药物。怀疑同时存在半侵袭性疾病可能的患者中使用抗真菌药物在使用免疫抑制剂的情况下曲霉球可能发展为慢性坏死性（“半侵袭性”）肺病。曲霉球患者合并大量咯血时，推荐急诊支气管动脉栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建议必要时行手术切除局部病灶并控制大咯血。,曲霉菌相关的过敏性肺炎,环境中接触曲菌属可能引发过敏性肺炎。偶尔慢性过敏性肺炎类似与普通型间质性肺炎，并可能进展为肺纤维化。当疑有过敏性肺炎时，如果血清中检出曲菌属抗体，则提示既往有曲菌接触史。对于过敏性肺炎患者，指南不推荐使用抗真菌治疗。建议这些患者应尽量避免暴露于曲霉，并且在必要时使用糖皮质激
11、素治疗，最大可用量至60mg/d，1个月后逐渐减量。,侵袭性肺曲霉菌病,首日静脉伏立康唑6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h直至临床改善，随后口服伏立康唑200mg q12h（推荐）或口服伊曲康唑400600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定；或者静脉两性霉素B脂质体35mg/kg/d直到临床改善，随后口服伏立康唑200mg q12h（推荐）或口服伊曲康唑400600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定。使用两性霉素B脂质体的最大意义在于减少肾脏毒性，从而可以更长期的使用大剂量两性霉素B。监测血清中的半乳甘露聚糖(GM)水平有利于判断治疗效果和预后。对于
12、最初强有力的抗真菌药物治疗失败的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者，以及有局部病灶者，建议考虑手术切除。如有可能，逆转患者的免疫抑制状态如中性粒细胞减少，对成功治疗曲霉菌感染很有必要。一线治疗失败需要二线治疗时，指南建议：首日静脉卡泊芬净70mg，然后50mg/d静脉用药；或静脉米卡芬净100150mg/d直到病情改善，随后口服伏立康唑200mg q12h或口服伊曲康唑400600mg/d直到疾病治愈。或者，初始口服泊沙康唑200mg qid，疾病稳定后400mg bid口服。,慢性坏死性肺曲霉菌病,轻度至中度慢性坏死性肺曲霉菌病患者，指南建议使用伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（40060
13、0mg/d）直到所有临床及影像学表现均消失或稳定。如果临床表现严重，则初始治疗参照侵袭性疾病，选择两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。根据疾病严重程度、病灶相关的局部结构及对抗菌治疗的反应来决定后果是否手术切除。对于那些有患侵袭性真菌感染高危因素的选择性患者，如造血干细胞移植（HSCT）受体及其他患血液系统恶性肿瘤的患者，尤其是有严重中性粒细胞减少的患者，建议预防性使用一些抗曲霉菌药物。最新资料支持使用口服泊沙康唑200mg tid，同时予以口服或静脉营养支持，直到中性粒细胞减少恢复，临床情况缓解为止。其他可使用的预防途径包括应用伊曲康唑、米卡芬净和吸入两性霉素B脂质体。,隐球菌病的治疗,最常见病
14、因为新型隐球菌，新型隐球菌多在免疫功能低下的患者中致病，AIDS患者尤其容易感染。隐球菌感染最严重、最常见的临床表现为脑膜炎，但肺部感染在免疫功能正常或免疫功能低下的患者也可发生。免疫功能正常患者肺部隐球菌感染可表现为无症状的隐球菌定植，患者一般都有基础的肺部结构性疾病。有症状的肺部疾患可表现为肺部结节、包块或间质性肺炎。在真菌负荷量很大的病例也可出现胸腔积液、纵膈肺门淋巴结肿大甚至严重的ARDS 免疫功能减退的患者，包括实体肿瘤、血液系统肿瘤接受化疗或单克隆抗体治疗者，实体器官移植者或炎性疾病如结节病等接受糖皮质激素治疗者，以及糖尿病患者都易感染隐球菌。单抗类制剂也会导致隐球菌感染率升高。,
15、概述,免疫功能健全的隐球菌病患者的治疗,免疫功能减退的宿主和免疫功能正常但为播散性感染或有中枢神经系统受累的患者,播散性隐球菌病或中枢神经系统（CNS）感染患者推荐用两性霉素B（0.71.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，随后改为氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗810周。不能使用唑类药物者也可选择两性霉素B（0.71.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治疗610周。临床上使用氟胞嘧啶时，如果可以监测血药浓度，则应该根据血药浓度调整剂量对播散性隐球菌病或CNS受累的患者不推荐单一唑类药物治疗。对氟康唑和伊曲康唑无效的难治性病例建议根据病例的具体情况
16、选择伏立康唑或泊沙康唑作为二线治疗药物。AIDS 且CD4+T 细胞计数小于200/l的播散性隐球菌病或 CNS 感染者，建议氟康唑200mg/d的治疗可无限期延长，直至前述的一线治疗成功，或 CD4+T细胞计数大于200/l，HIV RNA持续三个月检测不到，患者病情稳定达12年,才能停止治疗。通常为避免发生免疫重建综合征（IRS)，抗逆转录病毒治疗应推迟到抗隐球菌治疗开始810周后。需指出某些新一代的抗真菌药物在治疗隐球菌感染中的疗效还没有获得证实棘球白素（如：卡泊芬净）对隐球菌属无活性，不应该用于隐球菌感染的治疗。,免疫功能低下的隐球菌病患者的治疗,疾病表现：培养阳性、无症状或轻微的肺部
17、疾病推荐治疗：氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗612月，随后给予二级预防如经过高效抗逆转录病毒治疗（HAART）治疗后疾病治愈且CD4200/l，则可停止氟康唑二级预防。疾病表现：CNS或播散性疾病推荐治疗：两性霉素B（0.71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）2周，随后氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8周，随后维持治疗 或者 两性霉素B（0.71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）治疗610周，随后维持治疗维持治疗（二级预防）氟康唑（200mg/d）如经过HAART治疗后疾病治愈且CD4200/l，则可停止氟康唑二级预防*除
18、非血小板或中性粒细胞计数减少导致氟胞嘧啶使用禁忌。如果疗效不彻底可能需要延长治疗。如静脉HAART治疗后疾病缓解且CD4计数200/l时，可停止氟康唑二级预防（维持）治疗。,3.CNS隐球菌病患者颅内压升高的处理。,隐球菌病患者有颅内压升高，CT或MRI未发现明确的颅内占位者，推荐行脑脊液（CSF）引流。指南建议有颅内压升高的隐球菌病患者，应该由治疗CNS隐球菌病方面有一定专业知识的临床医生联合处理。在颅内压升高的隐球菌病患者中不推荐使用乙酰唑胺和利尿治疗。绝大部分有颅内压升高的隐球菌感染都不需使用全身糖皮质激素。IRS以脑膜炎加重、胸腔内淋巴结肿大、空洞性肺炎或肺内渗出恶化为特点，可发生在抗
19、逆转录病毒治疗时、器官移植，甚至正常人中。这些患者组织病理学检查对这些患者指南推荐可以考虑辅助性使用全身糖皮质激素治疗。推荐剂量为泼尼松4060mg/d（或等量）治疗12周。,指南推荐 抗真菌药物,多烯类：对于重症真菌感染，脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选，其脂质制剂（脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物）肾毒性较小（A），推荐用于肾功能不全或同时应用多种肾毒性药物患者（D）。三唑类：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易与其他药物发生相互作用，故对于接受该类药物治疗患者，应监测血药浓度（A），且对于肾功能不全患者，氟康唑剂量减半（B棘白菌素类：为全新的抗真菌药物，主要通过抑制
20、1,3-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。,组织胞浆菌病,对于免疫健全者，不推荐对肺内结节和多数支气管结石行抗真菌治疗（DI和B），若合并咯血等可行支气管镜或手术干预（B）；对于患纤维化性纵隔炎者，可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗12周（C），若有改善，可延长治疗至12个月（C），不推荐予抗纤维化药物或全身性糖皮质激素（D），若有并发症建议放置血管内支架（B）、行支气管成形术和（或）放置支气管内支架（B）。对于免疫缺陷宿主，轻中度患者予伊曲康唑（200mg，tid），3天后改为200mg，bid,治疗12个月（CI）；重度进展播散性
21、患者，予两性霉素B0.71.0mg/（kgd）至症状好转或累积剂量达2g（B），其后予伊曲康唑（200mg，bid）12个月（CI）。对于伴进展播散性组织胞浆菌病的艾滋病患者，在12个月伊曲康唑治疗后，继续伊曲康唑（200mg，bid）至有效免疫重建（CD4细胞200个/l）（C），并每年多次检测尿及血组织胞浆菌多糖抗原水平（B）。,孢子丝菌病,对轻至中度患者，基于肺部影像学及氧合情况，予伊曲康唑（200mg，bid）治疗36个月（B）；对重症患者予两性霉素B0.7mg/（kgd）至好转或累积剂量达2g，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗36个月（B）。,芽生菌病,对于轻中度患者，予口服
22、伊曲康唑（200mg，bid），免疫健全者疗程6个月（A），免疫缺陷者12个月。对于重度患者，予两性霉素B0.71.0mg/（kgd）至症状改善（B），其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗，免疫健全者疗程6个月（B），免疫缺陷者疗程12个月。肾功能衰竭患者，首选两性霉素B脂质制剂。对于侵犯骨骼患者，建议伊曲康唑疗程延长至12个月（C）；对于中枢神经系统受累患者，无论免疫健全或缺陷，均不建议予三唑类药物单药治疗（D），前者予两性霉素B0.7mg/（kgd）至其累积剂量达2g（B），后者予两性霉素B0.7mg/（kgd）联合静脉或口服氟康唑400800mg/d治疗至症状改善（B），其后继续使用
23、氟康唑12个月（B）；艾滋病患者应继续长期口服氟康唑（400mg，qd）至免疫重建（A）。,球孢子菌病,对于多数免疫健全患者，若无其他播散性感染危险因素，不建议抗真菌治疗（B）；对于有中到重度临床症状或症状持续6周不缓解者，建议予三唑类药物抗真菌治疗36个月，若无好转可延长疗程（B）。对于免疫功能缺陷者，在免疫抑制较显著时期（化疗、全身性糖皮质激素治疗、CD4细胞250个/l）可予氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗（C）。播散性患者，不论免疫功能如何，均需治疗。对于无脑膜受累者，建议予氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗1年，至临床改善并稳定（B）；骨骼受累者首选伊曲康唑；对于严重或难治患者，可予脂质体两性霉素B5mg/（kgd）或两性霉素B0.71.0mg/（kgd）至临床改善，续用氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗1年（B）。对于脑膜炎患者，建议终生氟康唑（4001000mg/d）或伊曲康唑（400600mg/d）治疗（B）。对于三唑类治疗失败的脑膜炎患者，建议有选择地使用两性霉素B鞘内注射治疗（B）。,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则（草案）2005,谢谢,
