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1、有关尼可地尔的指南推荐,2,尼可地尔:具有独特双重机制的K通道开放剂,Nitrates-like effects类硝酸酯作用KATP channel opener钾离子通道开放剂,Am J Cardiol.1989;63:18-24,血管平滑肌细胞,尼可地尔,尼可地尔的作用机制,3,尼可地尔对冠状血管作用部位,前,后,后,后,前,前,NTG（20g/kg）,NTG（20g/kg）,尼可地尔（200g/kg）,*,*,*,*,ID100（m）,100ID200（m）,200 ID（m）,*p0.05,*p0.01,关口展代等.脉管学,1988;28:811,微血管,小血管,大血管,尼可地尔可有效
2、扩张阻力血管，对大冠脉和毛细血管的作用与硝酸甘油类似,类硝酸酯作用扩张大冠脉,钾离子通道开放作用扩张阻力血管,尼可地尔对冠脉血管的影响,尼可地尔对冠脉直径和CBF的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther,1994;8:137,0,1,2,5,10,20(min),0,1,2,5,10,20(min),6,尼可地尔PM培训,钾离子通道开放不影响大冠脉，但显著增加冠脉血流,7,尼可地尔对冠脉血流的影响,硝酸甘油（NTG）连续滴注(25 ug/min),NTG 0.3mg iv,尼可地尔 6mg iv,间隔1min,对照,对照,15 min,取样,方案设计,Ok
3、amura A et al.J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.,间隔1min,8,尼可地尔对冠脉血流的影响,正常冠脉组（n=6）,冠脉狭窄组(n=6),-20,-40,0,20,40,60,80,100,尼可地尔 54.6%,硝酸甘油19.7%,%CBF变化,%CBF变化,硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流,尼可地尔 89.6%,硝酸甘油 21.2%,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01 vs 硝酸甘油,Okamura A et al.J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.,研究者的解释尼可地尔增加冠脉血流扩
4、张狭窄冠脉，增加冠脉血流扩张阻力血管，增加缺血区的血流供应，从而增加冠脉循环中的血流量硝酸甘油减少冠脉血流由于静脉给予较大剂量硝酸甘油，导致前后负荷过度降低，引起反射性心动过速，舒张期缩短，导致冠脉血流降低,尼可地尔对冠脉血流的影响,Okamura A et al.J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.,国际通用的对适应证的推荐依据,稳定性心绞痛治疗目的欧洲,通过预防心肌梗死和死亡来改善预后 To improve prognosis by preventing MI and death使症状程度降到最低或消除症状 To minimize or abolish sympt
5、oms,11,European Heart Journal(2006)27,13411381,欧洲指南推荐控制症状,2006年ESC稳定性心绞痛诊疗指南当不耐受受体阻滞剂或受体阻滞剂作为初始治疗效果差时，可以尝试CCB(，A),长效硝酸酯(，C),或尼可地尔(，C)单药治疗如果CCB 单药或联合(CCB+受体阻滞剂)治疗不成功，可以用长效硝酸酯或尼可地尔替代CCB，但需注意硝酸酯的耐药性(IIa，C),European Heart Journal(2006)27,13411381,欧洲指南推荐控制症状,2006年ESC稳定性心绞痛诊疗指南X综合征药物治疗：改善症状药物推荐试验性应用其它抗心绞痛
6、药物包括尼可地尔和代谢制剂（IIa，C)冠脉痉挛某些难治性冠脉痉挛导致的心绞痛患者，尼可地尔有效,European Heart Journal(2006)27,13411381,欧洲指南推荐心脏保护，改善预后,2006年ESC稳定性心绞痛诊疗指南尼可地尔具有双重机制除了抗心绞痛作用，尼可地尔被认为有心脏保护作用IONA研究显示：在传统治疗基础上，与安慰剂比较，尼可地尔显著降低稳定性心绞痛患者主要冠脉事件发生率,European Heart Journal(2006)27,13411381,欧洲指南对尼可地尔的评价,一项大型RCT(randomized controlled trial)研究中，
7、尼可地尔联合其他药物降低了心绞痛所致死亡、MI和住院治疗比率作为本类别中的主要药物，尼可地尔具有双重作用机制，是一种钾离子通道激动剂，含硝酸酯类部分，具备硝酸脂类药物样作用。除了抗心绞痛特性，还认为尼可地尔具有心脏保护特性。尼可地尔对心绞痛影响的研究(IONA)显示，作为传统疗法的附加治疗，尼可地尔与安慰剂相比显著降低了主要冠脉事件。但是，尼可地尔并非在所有国家可获得。,15,European Heart Journal(2006)27,13411381,稳定性心绞痛治疗目的中国,预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡.,
8、中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,中国指南推荐,2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南当不能耐受受体阻滞剂或受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时可使用钙拮抗剂(证据水平A)、长效硝酸醋类(证据水平C)或尼可地尔(证据水平C)作为减轻症状的治疗药物。如果CCB 单药或联合(CCB+受体阻滞剂)治疗不成功，可以用长效硝酸酯或尼可地尔替代CCB，但需注意硝酸酯的耐药性(IIa，C),中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,18,病理生理学,心肌梗死与不稳定性心绞痛防治指南,2011年ACC/AHA不稳定性心绞痛和NST
9、EMI指南建议,伴有持续缺血不适症状的UA/NSTEMI患者应该每5分钟接受一次硝酸甘油（0.4mg）舌下含化总计3次。此后，如果没有禁忌证，应进一步评价静脉应用硝酸甘油的必要性（证据级别：C）。UA/NSTEMI患者第一个48小时内应使用静脉硝酸甘油治疗持续缺血、心力衰竭或高血压。决定应用静脉硝酸甘油及所用剂量不能妨碍其他已经证实能降低死亡率的干预措施如-受体阻滞剂或ACE抑制剂（证据级别：B）。,日本心肌梗死二级预防指南推荐,20,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告,心肌梗死二级预防流程图,21,脱离心肌梗死急性期后,一般疗法（纠正生活习惯、除去冠状动脉
10、危险因素等）,食物疗法 运动疗法 禁烟 节酒 应对抑郁 患者教育,药物疗法（1）（以心源性死亡、非致命性心肌梗死的预防、预期寿命的改善为目的）,阿司匹林、受体阻断剂、尼可地尔、ACE抑制剂、ARB、抗心律不齐疗法,心绞痛发作心肌缺血,冠状动脉造影,血管重建术（PCI*/CABG）的适应,药物疗法（2）（以解除心肌缺血为目的）,劳力性：受体阻断剂、硝酸酯类药物、尼可地尔、钙拮抗剂 冠状动脉痉挛型：硝酸酯类药物、尼可地尔、钙拮抗剂,无,有,有,无,*尚无预防心源性死亡、非致命性心肌梗死的证据,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告,侵入性疗法,血管重建术（PCI*/
11、CABG）的适应,在改善预期寿命和解除缺血为目的，仅有尼可地尔被全面推荐,IONA研究,背景及方法：5126名患者（2265人服用尼可地尔，2561人服用安慰剂），平均年龄67岁，有稳定型心绞痛病史，急性心肌梗塞或冠状动脉搭桥史，或明确的冠心病诊断，或有病历记录的运动试验阳性，且具备下列之一：左心室肥厚，左心室射血分数45或左心室舒张末直径大于55mm，患1型或2型糖尿病，高血压或有病历记录的其它血管疾病。研究尼可地尔能否减少稳定型心绞痛患者冠状动脉事件的发生率并减少其它危险因素。随机，双盲，安慰剂对照。平均随访1.6年。尼可地尔，10mg，每天两次，持续2周，然后20mg，每天两次，或安慰剂
12、治疗。结果：尼可地尔组由于冠心病所致的死亡、非致命性心肌梗塞或因胸痛突发住院等主要复合终点事件的发生频率较安慰剂组明显减少（13.1vs15.5；p0.014）。,Lancet 2002;359:1269.,日本指南对尼可地尔的评价,23,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告,根据IONA研究 1)可知，在1-3年（平均1.6年）的观察期内，尼可地尔在冠状动脉疾病致死、非致命性心肌梗死、心源性胸痛造成的住院等事件频率方面，相对于安慰剂组436例(17.0%)，尼可地尔组378例（14.7%），数值明显低于安慰剂组(p=0.027)。根据IONA研究的亚组分析2
13、）可知，仅以陈旧性心肌梗死患者为对象进行分析时，尼可地尔组中事件频率值明显偏低。另外，当仅以服用硝酸酯类药物的患者为对象进行分析时，尼可地尔组中事件频率值明显偏低。Ishii3）等发现：在实施急性期的PCI时在冠状动脉再灌注前单次给予尼可地尔可预防5年后的心血管事件。,Lancet 2002;359:1269.2)Heart 2004;90:1427.3)Ishii H et al.Circulation 2005;112:1284,尼可地尔在日本指南中的定位,24,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告,硝酸酯药物的作用机制,硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结
14、合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca离子减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告,关于硝酸酯类药物使用的评价,【心肌梗死慢性期硝酸酯类药物的适应】在急性心肌梗死发病早期给予硝酸酯类药物有用。但是，尚无明确的结果表明长期连续使用硝酸酯类药物可减少心脏事件1-4）。长期连续使用存在获得硝酸酯类药物耐受性的问题。1)GISSI-3:Lancet1994;343:1115.2)ISIS-4:Lancet 1995;345:669.3)Ishikawa K et al.Intern Med 2000;
15、39:1020.4)Kanamasa K et al.Hypertens Res 2004;27:563【长期持续给药对心脏事件的影响】长期服用硝酸酯类药物造成心脏事件增大的原因包括以下理由。长期连续使用造成获得硝酸酯类药物耐受性的问题1,2）神经体液因子升高造成心负荷增大中止硝酸酯类药物造成的反弹现象冠状动脉过度收缩异常 1)Gori T,Parker JD.Circulation 2002;106:2404.2)Gori T,Parker JD.Circulation 2002;106:2510.,26,硝酸酯类耐药机制,有关NTG耐药机制传统学说：1巯基耗竭学说：NTG向NO的生物转化过
16、程巯基逐渐消耗，导致NO生成逐渐减少，多项离体实验结果支持该学说。此学说曾被认为是NTG耐药最可能的机制，可近几年的几项在体研究结果却对这一学说提出了挑战。有实验发现NTG耐药大鼠血浆和血管组织匀浆中的巯基含量与未耐药组比较无显著性差异，也有研究者在实验中检测到，在NTG耐药时，血管组织中NTG源的NO生成量并不比未耐药时少；而巯基供体N一乙酰半胱氨酸或蛋氨酸也并非都成功逆转了硝酸甘油的耐受。上述实验结果均提示巯基耗竭不是硝酸酯类耐受的唯一机制。2 神经激素激活学说：但对神经激素的激活改变不是NTG特有，用其它血管扩张剂治疗时也可发现，而且更重要的问题是，NTG持续应用2448h才发生神经激素
17、的激活，而此时血管尚未发生耐药，当血管对NTG反应消失时，神经激素的升高却早已恢复到正常所以仅以此假说来解释耐药现象显然并不充分。3血管容量扩张学说：扩容机制则认为静脉内应用NTG24h内，有大约1 L的液体从血管外进入血管内，而其中的大部分是在应用NTG后的m以内转移的，血容量的增加对抗了NTG的药理学效应，削弱TG减轻心脏前负荷的作用，从而产生耐药。但实际上在持续应用NTG后的48h，曾一度扩张的血浆容量已恢复至用药前的水平，它和产生NTG耐药的时间并非一致，所以这个理论同样不能令人完全信服。,硝酸酯类耐药机制,新学说：NTG所诱导的氧化应激 大量的研究证实，持续NTG治疗时激活NADHN
18、ADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体和解耦联内源性NOS，使超氧阴离子生成增加。过量的超氧化物氧化醛脱氢酶（ALDH2）使之失效，导致NTG生物转化障碍而表现耐药。氧自由基与NO反应生成亚硝基离子，消耗了NO导致cGMP介导的血管扩张减弱，且过氧化亚硝基有直接的缩血管作用，并能引发脂质过氧化在内的多种组织损伤。NOS解耦联使内皮细胞合成NO减少，血管扩张机制受损。NTG经Ang-途径使血管平滑肌内ET-1增加，ET-1激动PKC（protein kinase C），PKC使平滑肌对缩血管活性物质的敏感性增高。,日本变异性心绞痛的防治指南,29,循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-200
19、5年度联合研究组报告,英国无持续性ST抬高的急性冠脉综合征防治指南,尼可地尔可以与受体阻断剂或CCB联合使用，用于减少不稳定性心绞痛患者的心绞痛，心肌缺血，心律失常的发作次数（Ib）,Heart 2001;85:133142,总结,ESC稳定性心绞痛指南尼可地尔可用于缓解和控制症状尼可地尔具有心脏保护特性中国慢性稳定性心绞痛防治指南尼可地尔可用于缓解和控制症状日本心肌梗死二级预防对于伴有稳定性心绞痛的心肌梗死患者长期给予尼可地尔尼可地尔可用于缓解和控制症状尼可地尔可预防心血管事件，改善预期寿命日本变异性心绞痛防治指南尼可地尔可用于缓解和控制症状英国非ST段抬高的急性冠脉综合征防治指南用于不稳定性心绞痛的治疗,
