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1、糖尿病胰岛素规范化治疗,2013-12-23,内 容,胰岛素治疗的最新进展,胰岛素治疗的注意事项,胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的概况,一、胰岛素的概况,92年，是人类抗争糖尿病的92年，也是胰岛素不断进步的92年！,2013年 胰岛素发现92周年,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期：4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解肝
2、脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:1,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,飞速发展着的胰岛素技术,猪/牛物胰岛素,1921年,速效胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,1990s,基因合成人胰岛素,1980s,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,1代胰岛素,2代胰岛素,3代胰岛素,时间,胰岛素的发展,从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免疫原性不断下降从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素由
3、单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列生物合成人胰岛素类似物成功给药方法的改进，如胰岛素笔及胰岛素泵,更好的模拟细胞的生理功能,正常细胞的二相分泌,细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常2型糖尿病,2型糖尿病胰岛素分泌模式异常,Polonsky
4、 KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,达到持久控制血糖目标,逆转细胞功能损害,模拟细胞生理分泌模式,保护残存细胞功能,细胞功能,糖尿病胰岛素治疗目标,胰岛素分类,常用胰岛素制剂和作用特点,中国2型糖尿病防治指南(2010年版),各种胰岛素的作用持续时间,Lepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.,二、胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的使用是把双刃剑,2011 年Banting 奖获得者Corkey 教授认为:高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。,值得深思 何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？,中华
5、医学会糖尿病学分会制定 我国的糖尿病诊治指南,从2003年、2007年到2010年，陆续编写和修订了三版中国2型糖尿病防治指南，并在2013年 11月发布新版指南征求意见稿，目前正在讨论中,2012年发布第一版中国1型糖尿病诊治指南,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）,对本品有过敏反应者，低血糖者禁用中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者,胰岛素治疗的禁忌症,1.过敏反应：
6、注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。2.低血糖反应3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等。6.胰岛素耐受性：在少数患者中发生。,胰岛素治疗的不良反应,饮食治疗及运动疗法为基础,从小剂量开始,剂量、方案个体化,监测血糖，防治低血糖反应,胰岛素使用原则,胰岛素治疗的合理时机,1型糖尿病患者发病时，且需持续终生2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C 仍大于7.0%时新发病并
7、与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）提出：,指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径,当新诊断的2型糖尿病HbA1c9%或FPG11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）提出：,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理时机,大多数1型糖尿病患者应该每天注射3到4次基础+餐时胰岛素或连续皮下胰岛素输
8、注治疗。大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物以减少低血糖风险。,1型糖尿病,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理时机,新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在36个月内不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或胰岛素。,2型糖尿病,特殊情况时的胰岛素治疗时机,以下情况选择胰岛素治疗 新诊断2 型糖尿病伴明显高血糖时 围手术期 感染 妊娠,1型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替
9、代治疗以维持生命。推荐所有的1型患者采用强化胰岛素治疗方案。,胰岛素的强化治疗方案,一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,基础胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,基础胰岛素,餐时胰岛素,餐时胰岛素,餐时胰岛素,基础胰岛素控制夜间和空腹血
10、糖进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的餐时胰岛素分泌,餐时+基础胰岛素,胰岛素的强化治疗方案,适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者 剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物 剂量：一般剂量为0.40.5 IU/kg/d 按全天总量的40%60%设定基础量，剩余胰岛素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素泵：模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的非强化治疗方案,处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛
11、素治疗早晨胰岛素约占日用量的2/3，晚上约1/3,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,每天2次预混胰岛素,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,生理胰岛素分泌,预混胰岛素药代模拟曲线,短效/速效成分中效成分,早餐,午餐,晚餐,胰岛素的非强化治疗方案,不推荐T1DM患者使用一天一次的胰岛素注射方案仅少数蜜月期患者短期内使用,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素的使用剂量,总量通常0.5IU/Kg/d青春期前儿童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d青春期需
12、求可能使胰岛素量大幅上升，超过1.0 IU/Kg/d，甚至高达2.0 IU/Kg/d,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素剂量的调整,原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整儿童/青春期：空腹血糖58 mmol/L，HbA1c 7.5%成人：空腹血糖3.97.2 mmol/L，HbA1c 7.0%当初始胰岛素治疗，血糖剧烈波动，频繁发生低血糖，应激状态（如创伤、精神打击等），月经前后，妊娠期，治疗方案变动，饮食和运动等生活方式发生改变时，应注意及时调整胰岛素剂量,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,2型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混
13、胰岛素起始胰岛素治疗,起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。继续口服降糖药治疗，联合基础胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2U/(kgd)。,基础胰岛素+口服药治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖 口服降糖药控制餐后血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,口服药,口服药,口服药,早餐,起始治疗中基础胰岛素的使用,根据空腹血糖(3.97.2 mmol/L)水平调整
14、胰岛素用量，通常每35天调整1次，每次调整14U直至达标。2013年指南提出，空腹血糖目标改为4.4 7.0 mmol/L，根据循证医学研究显示，血糖控制过于严格会增加低血糖几率，低血糖危害远远大于高血糖。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c(7.0%)不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。,起始治疗中预混胰岛素的使用,包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量一般为0.2U/(kgd)，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血
15、糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。,每日1次预混胰岛素,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量一般为0.20.4U/(kgd)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为14 U，直到血糖达标。,每日2次预混胰岛素,在上述胰岛素起始治疗的基础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，每次调整的剂量为14U，直到血糖达标。开始时，可在基础胰岛素的基础上仅在
16、一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素。之后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整1次，直到血糖达标。,每日3次预混胰岛素类似物,胰岛素的强化治疗方案,需要使用胰岛素泵来实施治疗。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，低血糖发生的风险减少。只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。,持续皮下胰岛素输注,胰岛素的强化治疗方案,三、胰岛素治疗的注意事项,胰岛素治疗的时机,胰岛素不是万能药，要严格按照指南并结合患者实际情况启用胰岛素治疗。,胰岛素治疗的剂量,Cryer PE et al.Diabetes Care.2
17、003 June;26（6）:1902-1912.,一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件可能会抵消 一生维持血糖在正常范围所带来的益处。,高血糖,低血糖,高,低,胰岛素启用过早或过晚，用量不足或过量是普遍存在的问题。应根据指南，同时结合患者个体情况，启用胰岛素，并调整治疗剂量。,时刻谨记：,四、胰岛素治疗的最新进展,Boucher J等研究人员制作了组织特异性基因敲除模型（FIGIRKO小鼠），同时敲除了胰岛素和胰岛素样生长因子1受体。发现小鼠白色脂肪和棕色脂肪量都显著减少。说明胰岛素和IGF-1途径在调节白色脂肪和棕色脂肪生长中有重要作用。缺失这些途径会导致基础代谢率提高和产热障碍
18、。,胰岛素调节白色脂肪和棕色脂肪生长,Nat Commun.Boucher J.2012 Jun 12;3:902.,胰岛素具有扩张血管的作用胰岛素具有抗血小板聚集的作用胰岛素具有抗炎症反应的作用胰岛素具有抗动脉粥样硬化的作用,胰岛素独立于降血糖外的心脏保护作用,J Clin Endocrinol Metab.Chaudhuri A,2012Sep;97(9):3079-91.,Circulation.Ng KW,2012 Feb 7;125(5):721-8.,研究人员选用人心脏微血管内皮细胞（HMVEC-Cs）进行研究发现胰岛素和IGF1通过受体参与人心脏微血管内皮细胞的有丝分裂和抗炎作用
19、,胰岛素对人心脏微血管内皮细胞的代谢调节,J Endocrinol.Bck K,2012 Oct;215(1):89-96.,胰岛素能抑制蛋白质的分解，加强体内蛋白质的合成，使尿素氮等毒性物质生成降低。促进三磷酸腺苷的生成，促进能量代谢，使酶的活性恢复，从而使尿量增加，浮肿减轻，内生肌酐清除率增加。,胰岛素可以改善肾脏代谢,Clin Sci(Lond).Hale LJ,Coward RJ.2013 Mar;124(6):351-70.,高胰岛素水平增加癌症的风险,研究人员发现，在LLC-PK1猪肾细胞，大鼠原代肾细胞，以及ZDF大鼠肾脏中，过高胰岛素会诱导基因损伤，活性氧（ROS）形成，蛋白激酶B（PKB或AKT）磷酸化增加，p53积累增多。高胰岛素水平，通过诱导ROS造成基因、组织损伤，增加癌症的风险。,Endocrinology.Othman EM.2013 Apr;154(4):1434-43.,饮食治疗及运动疗法为基础,启用时机合理，从小剂量开始,剂量、方案个体化,监测血糖，防治低血糖反应,小 结,谢谢大家！,
