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1、验 证 文 件文件名称TSB模拟灌装验证方案文件编号VP-3193-2009验证类型工艺验证制定人生产车间制定日期审核人制 造 部审核日期QC主任QA主管批准人质管部部长批准日期目录一、验证对象1二、验证目的1三、验证组织机构及人员安排1四、验证时间安排2五、验证内容21.概述22.生产工艺流程43.验证方法54.TSB验证风险评估和防范措施215.再验证周期22六、评价及建议22一、验证对象验证对象为冻干粉针2号车间一楼生产线（10ml）TSB无菌模拟灌装生产过程。二、验证目的我车间一楼生产线新投入使用，为了证明在现有生产条件中冻干制剂灌装过程所采用的方法和规程的防止微生物污染的水平均达到国
2、家GMP的要求，特进行本次验证。三、验证组织机构及人员安排1.组织职责1.1.质量管理部（1）验证文件的批准。（2）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（3）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。（4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。（5）验证文件的归档工作。（6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。（7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。（8）涉及到的仪器仪表的校验。1.2.制造部（1）负责对验证文件的审核工作。（2）需要时与相关部门的协调工作。1.3.车间（1）负责对验证文件的起草
3、工作。（2）组织生产人员按照验证计划进行实施。（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。1.4.物资供应部按照验证物资采购计划进行物资采购2.组织结构2.1.验证领导小组部 门姓 名职 务验证职务质管部质管部长验证总负责人QA负责人验证领导小组组员QA审核人QC负责人制造部制造部长技术主管设备主管供应部供应部长2.2.验证实施小组部 门姓 名职 务验证职务制造部车间主任验证实施小组组长班 长验证实施小组组员班 长班 长工艺员化验员化验员质管部质检员质检员计量员四、验证时间安排现于2009年 月 日开始进行连续三批TSB模拟灌装试验，每台冻干机的试验批
4、量为8000瓶（四台冻干机）。拟验证时间：2009.7.252009.8.25五、验证内容1.概述冻干粉针剂2号一楼生产线，总面积约3500平方米，其中百级层流覆盖面积约80平方米，万级区面积约700平方米。车间于2008年由武汉设计院进行设计，整体布局及人物流布置合理。车间内部采用了国际先进生产设备，包括德国B+S洗瓶灌装联动线，意大利FEDEGARI胶塞处理机，四台德国STERIS FCM300D型冻干机，以及干热、湿热灭菌柜等，具有3600万支/年的生产能力；此次四台冻干机全部参与验证，每台冻干机验证批量为8000瓶，总批量32000瓶；验证时间为10小时的无菌灌装过程。本方案实施前，车
5、间主要生产用设备、公用设施已进行了验证，此次验证方案的实施将为今后一楼生产线冻干粉针剂生产提供可靠保障。 西林瓶铝 盖丁基胶塞胰酪胨大豆肉汤培养基饮用水2.生产工艺流程 轧盖培 养注射用水多效蒸馏过 滤电渗析反渗透预处理配 液称 量隧道灭菌超声水气 灭 菌清 洗灭 菌冷 却干 燥冷 却干 燥冷 却除菌过滤 灌装半加塞一般区灯 检冻干机中25保持2小时全压塞、出柜100级10000级3.验证方法3.1.厂房与设施及主要生产设备的验证文件文件编号 标 题 V-4245-2009 厂房验证V-4289-2009 百级层流系统验证V-4217-2009 纯化水系统验证V-4288-2009 臭氧消毒系
6、统验证V-4219-2009 注射用水系统验证V-4256-2009 300L 配制罐验证V-4264-2009FFV8024灌装机系统验证V-4263-2009 DHT40125隧道烘箱验证V-4258-2009 FOF5/1A胶塞机验证V-4266-2009 FCM300D-1冻干机验证V-4267-2009 FCM300D-2冻干机验证V-4268-2009 FCM300D-3冻干机验证V-4269-2009 FCM300D-4冻干机验证V-4259-2009 XG1.GWA-1.0B湿热灭菌柜验证（33-01-04）V-4260-2009 XG1.GWA-1.0B湿热灭菌柜验证（33-
7、01-05）V-4261-2009 XG1.GWE-0.6湿热灭菌柜验证（33-01-10）V-4257-2009 CF1300干热灭菌柜验证生产用检验仪器:序号仪器名称用途仪器编号合格期限1电子台秤(原辅料称量)原辅料称量NO:11271027262009.3.112010.3.102PH计（配制工段）配制液pH值调节NO:12263370042008.11.42009.11.33PH计（车间化验室）中间体检测NO:12263970062008.11.42009.11.34培养箱培养基培养NO:5070112008.11.42009.11.3上述相关验证为产品的工艺验证、产品的无菌生产提供了
8、可靠保证。3.2.相关标准操作规程编 号名 称3-20030-01配制岗位操作规程3-20031-01西林瓶清洗、灭菌岗位操作规程3-20032-01丁基胶塞处理岗位操作规程3-20033-01灌装、半加塞岗位操作规程3-20034-01冷冻干燥岗位操作规程3-20035-01轧盖岗位操作规程3-20038-01配制系统清洁、灭菌规程3-20039-01FAU8000西林瓶清洗机/ DHT40125灭菌隧道烘箱清洁消毒规程3-20040-01FOF5/1A型全自动胶塞清洗机清洁、灭菌规程3-20041-01灌装、半加塞系统清洁、灭菌规程3-20042-01FCM300D型冷冻干燥机清洁、灭菌规
9、程3-20043-01RVB4090轧盖机清洁、消毒规程3-20015-01灭菌柜清洁、消毒规程3-20016-01无菌区清洁、消毒规程3-20017-01无菌消毒剂配制操作规程3-20018-01过滤器完整性检测操作规程3-20020-01灌装生产联动线出现故障（或停电）时采取的应急措施3-20021-02无菌培养基模拟分装试验操作规程3-20022-01冻干粉针2号车间人员净化程序3-20023-01冻干粉针2号车间工作服、鞋的清洁、灭菌、运送规程3-20024-01冻干粉针2号车间洁净区定员管理规程3-20025-01冻干粉针2号车间注射用水换热器管理规程3-20027-01冻干粉针2号
10、车间厕所管理规程3-20028-01联锁门管理规程3.3.TSB模拟验证前准备3.3.1 人员培训：对各岗位人员进行针对性培训，并形成培训记录与参加TSB模拟 灌装验证的人员名单一起附入验证报告中；3.3.2 根据洁净室(区)微生物的检查标准操作规程（5-00022-09）对灌装间环境进行检测；3.3.3 按操作人员手和操作服的微生物监测标准操作规程（5-00019-03）对操作人员的工作服及手套表面的微生物进行检测；3.3.4 对洁净室的静压差进行检查（洁净级别不同的房间静压差5pa，洁净室（区） 与一般区压差10pa）。检测项目批号检测结果检测人复核人灌装间沉降菌检测结果检测项目批号被取样
11、人检测结果检测人复核人操作人员手套检测项目批号被取样人检测结果检测人复核人操作人员无菌服检测项目批号检测结果检测人静压差测试结果检测结果见附件一3.3.1 处理后丁基胶塞、西林瓶细菌内毒素检查分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次从胶塞振荡轨道中任取5个胶塞，样品编号为A1、A2、A3、A4、A5，分别放入灭菌合格的100ml无菌输液A型瓶中，并加入约100ml灭菌注射用水，盖紧瓶塞按细菌内毒素检查法（5-02043）进行检查。分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次任取灭菌后的西
12、林瓶5只，样品编号为B1、B2、B3、B4、B5，加入约5ml灭菌注射用水，加盖分装试验用胶塞，轧盖，按细菌内毒素检查法（5-02043）进行检查。合格标准： 内毒素 小于0.25EU/ml批号： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5批号： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5批号： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5检测结果见附件二3.3.2 处理后丁基
13、胶塞、西林瓶无菌检查 分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次从胶塞振荡轨道中任取5个胶塞，样品编号为C1、C2、C3、 C4、C5，分别放入灭菌合格的100ml无菌输液A型瓶中，并加入约100ml灭菌注射用水，盖紧瓶塞按无菌检查法（5-02047）进行检查。分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次任取灭菌后的西林瓶5只，样品编号为D1、D2、D3、 D4、D5，加入约5ml灭菌注射用水，加盖分装试验用胶塞，轧盖，按无菌检查法（5-02047）进行检查。合格标准： 无菌检查 无菌批号
14、： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3D4D5批号： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3D4D5批号： 检测项目： 结 果样品编号 取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3D4D5检测报告见附件三3.4.培养基的准备及无菌分装、模拟冻干过程胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）按照培养基生产厂商的要求，以TSB32.3g，加1L注射用水的比例进行配制体积约140L，TSB4522g的溶液（以40000瓶计算），充分搅
15、拌溶解， 用蠕动泵通过平板过滤器打入配料罐中灭菌（121，40min），将灭菌后的TSB配制液通过装有两只筒式滤芯的配制、过滤系统，然后在灌装机的数控器上调节好装量（3.5ml）进行TSB无菌灌装、半加塞，将半加塞的样品在百级层流保护下转移到冻干机内，（从第一盘开始计数，第一盘放入第一台冻干机，第二盘放入第二台冻干机，第三盘放入第三台冻干机，第四盘放入第四台冻干机，按此顺序依次类推，交替进行，共放置9个板层，冻干机内放置位置如下图所示）进行冷冻干燥的模拟试验。试验中，模拟三次抽真空、破真空的过程（温度控制在25，真空度保持750mbar-950mbar，所用介质为洁净空气，并且25保温2小时，
16、停机），压塞，出箱、轧盖。 冻干机板层放置示意图3.4.1培养基微生物生长性能试验每批灌装试验开始时，将除菌过滤后的TSB培养基（胰酪胨大豆肉汤培养基）灌装于20瓶预定的10ml西林瓶中，每瓶3.5ml。其中一半数量的西林瓶中接种白色念珠菌（编号为E1），另一半数量的西林瓶中接种枯草芽孢杆菌(编号为F1)，接种量均100CFU。其中接种白色念珠菌的培养基在23-28下培养7天，接种枯草芽孢杆菌的培养基，在30-35下培养7天，7天内至少50%以上接种的西林瓶中TSB培养基中应出现明显的所接种微生物生长。批号取样时间编 号接种菌培养温度接种数（瓶）长菌瓶数（瓶）结 论E1白色念珠菌23-2810
17、F1枯草芽孢杆菌30-3510E1白色念珠菌23-2810F1枯草芽孢杆菌30-3510E1白色念珠菌23-2810F1枯草芽孢杆菌30-3510取样人： 检测人: 复核人： 检测报告见附件四3.4.2培养基无菌性试验每批灌装试验开始时将除菌过滤后用于模拟灌装的培养基灌装于20瓶西林瓶中，每瓶灌装3.5ml,加塞，轧盖后10瓶（编号为G1）在30-35温度下培养14天，另外10瓶（编号为H1）在23-28的温度下培养14天，应无任何微生物生长。批号取样时间编号培养温度灌装瓶数（瓶）长菌瓶数（瓶）结 论G130-3510H123-2810G130-3510H123-2810G130-3510H1
18、23-2810取样人： 检测人: 复核人： 检测报告见附件四3.4.3阴性对照灌装过程中，装完16000瓶、灌装完20000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束及冻干结束时(每台冻干机各取一个样)进行取样，每次取样20瓶，加塞，轧盖后10瓶在23-28温度下培养14天（编号为G2、G3、G4、 G5、G6、G7、G8、G9、G10），另外10瓶在30-35的温度下培养14天（编号为H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10），应无任何微生物生长,其中G7-G10和H7-H10分别为四台冻干机的编号。验证第一批：批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（
19、瓶）检测人复核人结 论G21023-28H21030-35G31023-28H31030-35G41023-28H41030-35G51023-28H51030-35G61023-28H61030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G71023-28H71030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G81023-28H81030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G91023-28H91030-35批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶
20、 数（瓶）检测人复核人结 论G101023-28H101030-35 取样人： 验证第二批：批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G21023-28H21030-35G31023-28H31030-35G41023-28H41030-35G51023-28H51030-35G61023-28H61030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G71023-28H71030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G81023-28H81030-35 批号： 取样时间
21、编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G91023-28H91030-35批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G101023-28H101030-35取样人： 验证第三批：批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G21023-28H21030-35G31023-28H31030-35G41023-28H41030-35G51023-28H51030-35G61023-28H61030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G71023-28H71
22、030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G81023-28H81030-35 批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G91023-28H91030-35批号： 取样时间编 号取样数量（瓶）培养温度长菌瓶 数（瓶）检测人复核人结 论G101023-28H101030-35 取样人： 检测报告见附件五3.5.无菌灌装挑战试验过程模拟操作3.5.1操作过程中增加一新进人员：本次TSB模拟分装验证人员规定5名，记录验证人员姓名，并在灌装过程中增加一名新进操作人员，同时记录增加新进人员进出灌装间的时间（至少进3次
23、，每次0.5小时），并将在此时间段灌装的盘次进行记录，检查是否长菌进入人员姓名统计见附件六批号： 进入灌装间时间出灌装间时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核人： 批号： 进入灌装间时间出灌装间时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核人： 批号： 进入灌装间时间出灌装间时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核人： 3.5.2在灌装过程中打开防护门模拟正常生产中排除硅胶管中夹杂气泡的过程，至少2次，每次5分钟。关上防护门后对最初灌装的1500瓶做好盘次统计，放于冻干箱中，检查是否长菌。批 号打开防护门时间关闭防护门时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核
24、人： 3.5.3.灌装过程中，用灭菌后的不抽丝白色抹布清洁输瓶轨道，至少2次，并对重新开机后最初灌装的1500瓶做好盘次统计，放于冻干箱内，检查是否长菌。批 号擦拭时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核人： 3.5.4.灌装过程中增加手工加塞的操作，至少2次，每次5分钟，同时记录进行手工加塞的时间和盘次，检查是否长菌。批 号手工加塞时间盘 次染菌瓶数（瓶）统计人结 论检测人： 复核人： 3.5.5.灌装过程增加模拟设备故障处理程序，维修过程中QA需在现场进行监控，设备停机后记录设备停机开始的时间和盘次，将现场相关物料和工器具全部清理出现场，再将灌装机外侧挡板拆下，进行模拟设备维修，
25、时间维持30分钟，结束后按照正常清场程序进行清场，清场完成后开始继续灌装，并记录灌装开始时间，检查设备维修后灌装盘次是否长菌。备注：该设备维修的结果不能作为以后生产过程中出现偏差的依据。批 号停机开始时间盘 次灌装开始时间染菌瓶数（瓶）统 计 人结 论检测人： 复核人： 检测结果见附件七3.6.模拟灌装试验中相关注意事项3.6.1.每批TSB模拟灌装试验中每台冻干机的装载数量应不少于8000瓶，灌装开始至灌装结束时间控制在10小时以上（灌装过程中每小时限量灌装3000瓶，50瓶/分钟）。培养基灌装结束后，放于车间培养室内进行培养（先置23-28下培养7天，然后在30-35下培养7天），培养室钥
26、匙由车间质检员保管，自培养之日起，每天上午、下午分别由车间人员对放置TSB的培养箱的温度进行检查一次，及时记录；并在第14天由质检员、化验室检查员以及车间人员一起对TSB进行检查，每瓶培养基在灯检仪下仔细目测，透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长，培养基混浊或有悬浮的菌丝或菌落，则需作进一步的微生物生长检查，以确定培养基是否真正染菌。3.6.2.灌装过程中取样由质检员完成。用于“无菌灌装试验过程模拟操作”的盘次，需单独进行轧盖，轧盖后在相应的托盘上标记模拟项目以及盘次，以便于培养期间进行检查及统计。3.6.4取消配制和灌装工段工器具生产结束后灭菌的程序，具体步骤如下：.取消TSB验证前一
27、个批次生产结束后工器具进行灭菌的步骤；.工器具清洗结束后置万级区保存：必须有明显的状态标志，按工段分开存放；.TSB验证当天，工器具按相关SOP正常进行清洗灭菌。3.6.5无菌输液A型瓶和相应的胶塞应先用2NaOH溶液浸泡30min ，注射用水冲洗15min后经湿热灭菌柜121灭菌20 min；取样后应用封口膜将胶塞封口严密，分类放于无菌袋中并注明状态标志，置于百级层流下存放，待取样全部结束后，送交化验室检测。3.7.合格标准及试验结果试验标准：根据2003版验证指南要求，在95%的置信水平下，产品污染概率为0.10%，模拟灌装瓶数为8000瓶，污染瓶数不得超过3瓶，即每台冻干机中每批TSB培
28、养基的污染瓶数不得超过3瓶。灌装批号灌装开始时间灌装结束时间总耗时灌装合格瓶数（瓶）实际污染率的计算如下：批 号冻干机分类污染率计算过程（按95%置信水平计算） 备 注1号机2号机3号机4号机1号机2号机3号机4号机1号机2号机3号机4号机各批次TSB培养基的最终统计结果如下：批 号冻干合格瓶数（瓶）轧盖合格 瓶数（瓶）破损瓶 数（瓶）23-28培养污染瓶数（瓶）30-35培养污染瓶数（瓶）污 染总瓶数（瓶）污染率是否合格检测人： 复核人： 检测报告见附件八4.TSB验证风险评估和防范措施 4.1风险评估对象：TSB验证4.2风险行为：TSB验证失败4.3风险潜在危险源：人、机、料、法、环4.
29、4危险源分析：4.4.1 人：人为差错，不按SOP操作，人员培训不到位、责任心不强；4.4.2 机：工器具处理不彻底、设备消毒不彻底，维修保养不到位，生产过程中出现设备故障；4.4.3 料： TSB本身已染菌，TSB灭菌效果不达标，完整性检测仪存在误差，滤芯灭菌不彻底；4.4.4 法：SOP制定的合理性，工艺规程是否合理；4.4.5 环：洁净区温湿度是否合格，压差是否在范围内，高效系统是否运行正常，微生物是否合格；4.5防范措施：4.5.1 人：每次生产前开展产前分析会；4.5.2 机：产前对设备、工器具进行彻底检查，确保生产能够正常进行；4.5.3 料：生产前对使用的仪进行校验，物料进行检查；4.5.4 法：TSB方案培训，岗位操作SOP培训；4.5.5 环：生产前进行大清场，结束后甲醛熏蒸大清场；4.6试验结果：14天后如TSB验证失败，则其后生产的14批无菌产品如果无菌检测不合格，则进行偏差处理，按正常审批流程执行。5.再验证周期5.1.TSB培养基灌装试验每半年进行一次，保证无菌区每个班组的操作工人每年至少参与一次； 5.2.无菌灌装生产线有重大改变时需进行再验证。六、评价及建议 总结人： 日 期：
