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1、临床应用现状,非二氢吡啶类（NDHP)钙拮抗剂(CCBs）（NDHP-CCBs）和二氢吡啶类CCBs作用有很多共性，但同时也有许多差别。目前，NDHP-CCBs（主要为地尔硫卓和维拉帕米）的临床研究涵盖面比临床实际应用要宽泛很多，临床医生对NDHP-CCBs的认识不足，选择率较低。,NDHP-CCBs的药理学机制及心血管特性,（一）主要心血管药效学作用（二）药代动力学（三）药物相互作用与安全性,（一）心血管药效学作用,1.对心血管作用：NDHP-CCBs抑制钙离子内流与二氢吡啶类CCBs一致，但对外周血管的选择性不如二氢吡啶类，不会引起反射性交感神经激活；能扩张冠状动脉（冠脉）增加其血流量，预
2、防和解除冠脉痉挛；还能够保护血管内皮细胞功能、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生。2.对心脏作用：NDHP-CCBs具有负性肌力作用；能够减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血及减轻左室肥厚。维拉帕米抑制窦房结自律性，地尔硫卓对窦房结恢复时间稍有延长。因两药抑制房室结双路径慢径前传和房室结前传，因而可以消除房室结折返。3.其他作用：地尔硫卓同等程度扩张肾脏入球小动脉和出球小动脉，降低肾小球对白蛋白的选择通透性，因此在有效降压同时不会造成肾小球的高滤过、高灌注，对肾脏具有较好的保护作用。,（二）药代动力学,口服地尔硫卓和维拉帕米的普通片和缓释制剂的首过效应强，生物利用度低。两药都有活性代谢物
3、；在肝功能不全和老年患者的代谢和清除半衰期延长。仅2%4%的地尔硫卓原药由尿液排出，肾功能受损者可安全使用。大约70%的维拉帕米以代谢物由尿中排泄。老年人或体形瘦小者对维拉帕米反应增强，起始剂量宜低。,（三）药物相互作用与安全性,可使环孢素、卡马西平等经CYP3A4代谢的药血药浓度增加，毒性增强。氨氯地平和地尔硫卓合用时应从小剂量开始逐步调整剂量，地尔硫卓还可明显减少甲泼尼龙的体内清除，延长其半衰期。,NDHP-CCBs的循证学依据,（一）治疗高血压的循证学依据（二）治疗冠心病的循证学依据（三）治疗冠脉无复流、慢血流的循证学 依据（四）治疗心律失常的循证学依据,（一）治疗高血压的循证学依据,（
4、二）治疗冠心病的循证学依据,（三）治疗冠脉无复流、慢血流的循证学依据,（四）治疗心律失常的循证学依据,国内外指南对NDHP-CCBs在心血管疾病中应用的推荐,（一）高血压（二）冠心病（三）心律失常,（一）高血压,2010年中国高血压防治指南对CCB在高血压治疗中的推荐与其他4类药物受体阻滞剂、ACEI、ARB、利尿剂的推荐等级一致；并指出NDHP-CCBs尤其适用于伴室上性快速性心律失常、冠心病、颈动脉粥样硬化的高血压患者。2013年ESC/ESH指南特别推荐NDHP-CCBs适用于高血压合并房颤患者的心室率控制。2014年美国高血压指南（JNC8）推荐包括CCB在内的4类药物起始治疗，CCB
5、中仅氨氯地平、地尔硫卓、尼群地平获得基于循证的剂量推荐。2014年日本高血压学会（JSH）指南指出DHP-CCBs和NDHP-CCBs均常用于高血压患者降压治疗。,（二）冠心病,1、稳定性冠心病：2012年ACCF/HA稳定性冠心病指南推荐，在稳定性冠心病患者，有理由采用长效NDHP-CCBs代替受体阻滞剂作为初始治疗，缓解心绞痛症状（IIa，B）。2013ESC稳定性冠心病治疗指南推荐，对于缓解心绞痛症状，一线治疗采用受体阻滞剂和/或NDHP-CCBs控制心率和心绞痛症状（I，A）。对痉挛性心绞痛的长期预防，推荐维拉帕米240-480mg/d或地尔硫卓180-360mg/d；不建议使用受体阻
6、滞剂。2、ACS：2011年ACCF/AHA的UA/NSTEMI治疗指南指出：NDHP-CCBs在UA/NSTEMI发病早期，可以安全地用于未合并心衰的患者，并具有治疗获益的趋势。因此，在不能使用受体阻滞剂且无左心室收缩功能异常的患者，推荐使用NDHP-CCBs。2011年ESC NSTE-ACS指南推荐NDHP-CCBS优先用于痉挛性心绞痛。在减轻症状方面，NDHP-CCBS地尔硫卓与维拉帕米作用相似，且疗效等同于受体阻滞剂。2012年中国NSTE-ACS诊断和治疗指南指出：频发心肌缺血且受体阻滞剂为禁忌，在无严重左心室功能受损或其他禁忌时，可给予NDHP-CCBs治疗（I，B）。NDHP-
7、CCBS缓释制剂也可代替受体阻滞剂用于控制心绞痛和心肌缺血（IIb，B）。,（三）心律失常,2006年ACC/AHA/ESC、2010年ESC、2011年ACCF/AHA/HRS房颤治疗指南推荐地尔硫卓控制心室率（I，A或B）。2014年AHA/ACC/HRS美国房颤管理指南对NDHP-CCBs在心律失常中的应用推荐如下：1、心率控制：推荐NDHP-CCBS控制阵发性、持续性或永久性房颤心室率（I，B）；推荐NDHP-CCBs用于血流动力学稳定急性房颤患者控制心室率（I，B）2、特定的房颤：（1）房颤合并肥厚型心肌病（HCM）推荐胺碘酮或达舒平与受体阻滞剂或NDHP-CCBs联用（IIa，C）
8、；（2）房颤合并ACS无明显心衰或血流动力学不稳定情况下，ACS并房颤可考虑使用NDHP-CCBs（IIb，C）；（3）房颤合并甲亢不能使用受体阻滞剂的情况下，推荐NDHP-CCBs控制房颤合并甲亢患者的心室率（I，C）；（4）房颤合并肺部疾病推荐NDHP-CCBs控制COPD合并房颤患者的心室率；（5）房颤合并心衰，对于射血分数保留的心衰合并持续性或永久性房颤的患者，推荐NDHP-CCBs（I，B）；（6）心胸手术后房颤，受体阻滞剂不适用于术后房颤心率控制的情况下推荐NDHP-CCBs（I，B）。,NDHP-CCBs临床应用建议,（一）高血压（二）高血压急症（三）稳定性冠心病（四）ACS（五
9、）房颤/房扑/阵发性室上速（六）冠脉无复流和慢血流（七）心肌病（八）注意事项,（一）高血压,适用于单纯高血压合并心率增快以及高血压合并冠心病心绞痛、室上性快速心律失常、CKD等患者。可单用或与其他降压药物联用（NDHP-CCBs联合ACEI、ARB或利尿剂）以控制血压。顽固性高血压患者也推荐与长效二氢吡啶类CCB合用。维拉帕米缓释片，120-480mg/d，1-2次/d；地尔硫卓胶囊，90-360mg/d，1-2次/d。,（二）高血压急症,可用于各种高血压急症患者，尤其是主动脉夹层、卒中、伴有快速心室率或ACS的高血压急症患者。不适宜用于失代偿性心衰及心动过缓伴高血压患者。临床上使用地尔硫卓注
10、射液治疗高血压急症时，常用10mg静脉注入，之后维持5-15g/kgmin静脉泵入，根据血压调整速度。,（三）稳定性冠心病,NDHP-CCBs可以作为抗心肌缺血的初始治疗药物。在痉挛性心绞痛患者，地尔硫卓是首选的治疗药物。避免用于低血压、心动过缓和收缩性心衰患者。,（四）ACS,在ACS中静脉制剂地尔硫卓初始应用1-10mg/h静脉泵入，10min心绞痛症状不缓解则可增加剂量，直至心绞痛得到控制。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。,（五）房颤/房扑/阵发性室上速,1、不伴低血压及收缩功能不全的房颤患者急性期心室率控制可首选。在哮喘和COPD伴房颤患者中，血流动力学状态稳
11、定时，可首选控制心室率。在射血分数保留的心衰患者中，仍可选用NDHP-CCBs控制心室率。地尔硫卓注射液15-25mg（0.25mg/kg），缓慢静脉注射2min，随后5-15mg/h静脉滴注。可根据病情同时开始口服控制心室率的药物。地尔硫卓口服（缓释）120-360mg/d，一旦口服药物起效，可停用静脉地尔硫卓。维拉帕米注射液0.075mg/kg，缓慢静脉注射2min。如果需要，间隔30min再给予10mg，然后0.005mg/kgmin静脉维持。维拉帕米口服（缓释）180-480mg/d（注意：在伴有预激综合征的房颤患者中，NDHP-CCBs可缩短旁道不应期，导致心室率加快，诱发室颤或低血
12、压的发生，禁用）。,（五）房颤/房扑/阵发性室上速,2、终止阵发性室上速地尔硫卓及维拉帕米延缓房室结传导，增加房室结不应期，用于腺苷或迷走神经刺激无法终止的血液动力学稳定的室上速，或反复发作的室上速患者。地尔硫卓：15-20mg（0.25mg/kg），静脉注射2min，间隔15min，如需要再给予20-25mg（0.35mg/kg）。维拉帕米：2.5-5.0mg，静脉注射2min，如需要，每间隔15-30min，可再给予5-10mg，总量不超过20-30mg。不能用于失代偿性心衰患者（注意：在伴有预激综合征的旁道下传的阵发性室上速患者中，NDHP-CCBs可缩短旁道不应期，导致心室率加快，诱发
13、室颤或低血压的发生，禁用）。,（六）冠脉无复流和慢血流,适用于不伴有房室传导阻滞和心衰直接PCI术后无复流、冠脉慢血流，包括与冠脉慢血流相关的微血管性心绞痛。冠脉内应用维拉帕米单次剂量200g，最大剂量1000g；地尔硫卓单次剂量400g，最大剂量2000g。与冠脉慢血流相关的微血管性心绞痛中地尔硫卓缓释胶囊每天90-180mg，分1-2次口服。,（七）心肌病,肥厚型心肌病（HCM）患者受体阻滞剂无效或存在禁忌证时可考虑NDHP-CCBs，开始使用时从小剂量开始，推荐治疗剂量：维拉帕米缓释片80-240mg/d，地尔硫卓缓释片90-180mg/d。地尔硫卓适用于抗L型-钙通道抗体阳性的扩张型心肌病（DCM）患者，可以预防猝死和早期心肌保护，应从小剂量（60-90mg/d）开始。,（八）注意事项,房室传导阻滞和收缩性心衰患者不适宜首选NDHP-CCBs。当高血压患者心率难以控制达标时，NDHP-CCBs与受体阻滞剂可考虑小剂量联合使用，但应严密观察患者心率和心律。,
