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1、MDRD试验概况:,美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 19841985年设计，19851988年预试验,19881993年 正式试验，1994 1999年总结，公布结果（5+10篇论著）,肾实质高血压降压目标值,MDRD试验高血压研究的总结文献：,试验设计文献：1.Controlled Clin Trials 1991;12:566 2.Am J Kidney Dis 1992;29:18试验总结文献：1.New E
2、ngl J Med 1994;330:877 2.Ann Intern Med 1995;123:754 3.J Am Soc Nephrol 1995;5:2037 4.Hypertension 1997;29:641 5.Hypertension 1997;30:428,肾实质高血压降压目标值,肾实质高血压降压目标值,尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日时，MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否
3、？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国19941997,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官,肾实质高血压降压药物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些 代谢的影响,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 血脂 血糖 血尿酸利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂*受体阻滞剂受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,肾实质高血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换
4、酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB)钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物,血管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证：降低系统高血压 减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,ACEI类药物降血压机制,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低球内高压（间 接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性 ACEI 阻断了A生成，故
5、能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球细胞增多ECM产生 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金 属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少-ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,降低肾小球内“三高”间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高”改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项：SCr3mg/dl时可用A
6、CEI治疗，但是需注意如下副作用：引起高钾血症 血清肌酐（SCr）上升 两种情况：-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr升高幅度30，常发生用药头2月内 SCr升高幅度3050,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐脱水肾病综合征有效血容量不足严重左心衰竭心搏出量减少非甾类消炎药入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致 SCr异常增高的处理：暂停用ACEI，纠正肾缺血 肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正 再用ACEI 禁用ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,ARB在治疗高血压上可能有 ACEI 疗效，还可能
7、比 ACEI有如下优点：不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用 疗效不受A非ACE催化生成的影响 疗效不受ACE基因多态性影响 促进A与AT2受体结合发挥效应,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同：扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说）肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作用）,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI可能有如下不同：ACEI ARB A刺激ECM生成 阻断 阻断 A抑制ECM降解 阻断 无效（A在氨肽酶作用下转变为A,然后与血管内皮细胞上A 受
8、体结合刺激PAI-1合成）,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB高血压 入球小动脉阻力 出球小动脉阻力 肾小球滤过率 尿蛋白,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB血尿酸*血清钾 RI时调节剂量 多数是 否HD时调节剂量 多数是 否 注*仅氯沙坦有此作用,ACEI疗效：ACEI试验（1993，Lewis等，DN1）AIPRI试验（1996，Maschio等）REIN试验（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK试验（2001，Wright等，高血压肾病）ESPIRAL试验（2001,Marin等）J-MIND试验（2001,Baba等，DN2）
9、AT1RA疗效：RENAAL试验（2001年,Brenner等，DN2）IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）,ACEI/ARB治疗的循证医学试验,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论：降低系统高血压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉 扩张出球小动脉 增加肾小球内高压,钙通道阻滞剂,-有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,钙
10、通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁 张力有关 血管壁张力由肾小球内压力（PGC）和血管半径（RGC）决定 肾脏肥大 肾小球毛细血管半径 血管壁张力,用Northern blot,Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论:CCBs能抑制、型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michael et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996；93：547882,钙通道阻滞剂,当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶
11、CCB 增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展 若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB,钙通道阻滞剂,CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药，但是，是应用最多的降压药物。因为：为有效降压ACEI/ARB常需配伍CCB应用；当ACEI/ARB副作用限制应用时，CCB仍能应用。,钙通道阻滞剂,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展 当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些降压药治疗,首选ACEI（或ARB)与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时）再与CCB配伍应用上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选 择应用其它降压药,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000;36:646-661,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000;36:646-661,
