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1、注射用地西他滨说明书注射用地西他滨说明书 达珂适用于IPSS评分系统中中危-和高危的初治复治骨髓增生异常综合征(MDS)患者包括原发性和继发性的MDS按照FAB分型所有的亚型 难治性贫血难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多难治性贫血伴原始细胞过多难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型慢性粒-单核细胞白血病 达珂主要活性成份地西他滨(-氮杂-脱氧胞苷酸) mg,瓶/盒 . 首次给药周期 达珂推荐剂量为mg/m连续静脉输注小时以上每小时一次连续天患者可预先使用常规止吐药 . 后续给药周期 每周重复一个周期推荐至少重复个周期然而获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗个周期以上如果患者能继续获益可以持续用药 .
2、依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药 如果经过前一个周期的达珂治疗血液学恢复(ANCl/L血小板/L)需要超过周则下一周期的治疗应延迟且剂量应按以下原则进行暂时性的调整 恢复时间超过周但少于周-达珂给药应延迟周且重新开始治疗剂量减少到 mg/m每小叫一次(mg/m/天mg/m/周期) 恢复时间超过周但少于周-患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)如未出现进展达珂给药应延迟周以上重新开始时剂量应减少到 mg/m每小时一次(mg/m/天mg/m/周期)然后在接下来的周期中根据临床情况维持或增加剂量 如果出现以下任一非血液学毒性暂停达珂治疗直至毒性恢复)血清肌酊mg/dL)SGPT总
3、胆红素倍ULN)活动性或未控制的感染 . 老年患者用药 老年患者剂量通常和成年人相同出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整 以下安全性数据主要来自国外临床研究因为非白种人的数量不足所以尚无法评价种族差异 . 最常见的不良反应 中性粒细胞减少血小板减少贫血虚弱发热恶心咳嗽淤点便秘腹泻高血糖 . 期临床试验(D-)中达珂治疗组最常见的()需要临床干预的不良反应 停药血小板减少中性粒细胞减少肺炎鸟型分枝杆菌复合感染心脏-呼吸骤停血胆红素升高颅内出血肝功能异常 延迟用药中性粒细胞减少肺水肿房颤中枢系统感染发热性中性粒细胞减少 剂量减少中性粒细胞减少血小板减少贫血嗜睡水肿心动过速抑郁咽炎 . 不良反应信
4、息讨论 达珂进行了项单臂的期研究(N=和N=)和项以支持治疗为对照的期研究(N=例接受了达珂治疗)以下描述了在期试验中例接受达珂治疗的MDS患者的不良反应情况该研究中达珂给药方案为 mg/m静脉输注每小时一次连续天每周为一周期接受中位治疗周期数为(-) . 重要不良反应讨论 期临床试验中达珂组发生率最高的级不良事件是中性粒细胞减少()血小板减少()发热性中性粒细胞减少()和白细胞减少()骨髓抑制是最常见的导致减量延迟用药和中断用药的原因有例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制(贫血中性粒细胞减少血小板减少)(见)例接受达珂治疗的患者有例因为不良事件永久性中止了治疗而支
5、持治疗组例中只有例 在这些试验中岁以上患者和年轻患者的安全性没有大的不同安全性和有效性也没有明显的性别差异未进行肝肾功能不全患者的研究 接受达珂治疗的患者出现的严重不良事件(不论是否有因果关系)包括(非前面表所列) 血液和淋巴系统疾病骨髓抑制脾肿大 心脏疾病心肌梗塞充血性心衰心脏呼吸骤停心肌病房颤室上性心动过速 胃肠道疾病牙龈疼痛上消化道出血 全身性和给药部位异常胸痛虚弱黏膜炎症导管部位出血 肝胆异常胆囊炎 传染和感染霉菌感染败血症上呼吸道感染支气管肺曲霉菌病憩室周围脓肿呼吸道感染肺部假单胞菌感染鸟型分枝杆菌复合感染 外伤中毒和与注射操作程序有关的并发症注射部位疼痛注射部位出血 神经系统异常颅
6、内出血 精神异常精神状态改变 肾和泌尿系统异常肾衰尿道出血 呼吸道胸部和纵隔疾病呼吸困难咯血肺渗出肺栓塞呼吸骤停肺部块状阴影 变态反应期研究中已有对达珂超敏反应(过敏性反应)的报道 . 在达珂治疗过程中会发生中性粒细胞减少症和血小板减少症须进行全血和血小板计数以监测反应和毒性保证在每个给药周期前至少达到最低限在第一个周期按推荐剂量给药后随后的周期中给药剂量应按照“用法用量”中所述进行调整医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药以防治感染 . 在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展 . 尚缺乏肝肾功能不全患者使用达珂的数据因此这类人群
7、应慎用虽然代谢广泛但细胞色素P酶系统并不参与代谢临床试验中达珂不用于血靖肌酐.mg/dL转氨酶超过正常值倍或血清胆红素.mg/dL的患者 . 提供给患者的信息 患者伴有任何潜在肝肾疾病都应告知医生 育龄期妇女应建议在接受达珂治疗期间避免怀孕 男性患者在接受达珂治疗期间及治疗后个月内也应避免生育 . 实验室检查 应进行全血细胞和血小板计数以监测反应和毒性保证在每个给药周期前至少达到最低限在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐 . 警告 妊娠-致畸作用妊娠用药分级D 男性应用:应当建议男性患者在使用达珂治疗期间及用药后个月内不宜生育(见致癌性致突变和对生育能力的损伤中对由于暴露于地西他滨造成的雄性生
8、育能力影响的讨论) 达珂禁用于已知对地西他滨过敏的患者 孕妇 孕妇注射用达珂有可能对胎儿有潜在危害在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性在妊娠第或天单剂量腹腔注射.和.mg/m分别大约是临床推荐剂量的和未观察到母体毒性但在mg/m剂量组观察到胚胎成活率下降在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降mg/m剂量可引起胎儿缺陷包括赘生肋骨椎骨和肋骨融合腭裂脊椎缺陷后肢缺陷前后肢缺少等(两个剂量水平)在大鼠妊娠第-天给予单剂量腹腔注别.或mg/m(分别大约是临床推荐剂量的或)结果未观察到母体毒性在妊娠第天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎在妊娠第天给与.mg/m以上剂量的地西他滨胚胎成活率或胎儿体重明显下
9、降所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常.mg/m剂量水平出现眼球突出露脑腭裂等畸形在.mg/m以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高在.mg/m剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少 在妊娠妇女中尚未进行充分的有良好对照的达珂临床研究有生育能力的妇女在达珂治疗期间应当采取避孕措施如果在妊娠期接受达珂治疗或在用药期间怀孕应当告知患者药物对胎儿的潜在危害 哺乳期妇女 尚不清楚地两他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中由于许多药物都能在乳汁中分泌而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药 儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立 在期临床试验中接受达珂治疗的例患者中有例在岁及以上年龄有例在岁及以上在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性 尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP酶体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP酶的底物因为地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计()因此由于高蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能 更
