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1、小容量注射剂生产,质量控制,小容量注射剂生产质量控制,?,小容量注射剂概述,?,小容量注射剂工艺流程,?,各岗位工作原理及岗位要点,小容量注射剂生产质量控制,注射剂：是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无,菌药物制剂。包括溶液型，乳液型或混悬型等注射剂。,小容量注射剂通常是指低于,50mL,装量的注射剂，常见为,1mL,、,2mL,、,5mL,、,10mL,、,20mL,、,50mL,。,通常分为小容量水针剂及冻干粉针两类。,小容量的注射按照制备工艺还可分为最终灭菌小容量注射液和,非最终灭菌小容量注射剂。,小容量注射剂生产质量控制,具体流程如图,配料,a,Materials Prepa
2、ration,配制,b,Solution Preparation,灌装,/,加塞,d,Filling and Stoppering,包装,Packaging,入库,Warehousing,原辅料,API/Excipients,轧盖,g,Capping,灯检,i,脱包,/,消毒,Unpack/Disinfect,胶塞,Stopper,西林瓶,Vial,清洗灭菌,e,Washing and,Sterilization,/Depyrogenation,洗烘瓶,f,贴签,j,Labelling,铝盖,Aluminum Cap,说明书,Package Insert,标签,Labels,灭菌,h,除菌过滤
3、,c,0.22,m,滤芯,Filter,主要检查项目：,Main Test Items,a,：称量复核,Weight Checking,b,：过程控制检测,IPC Test,c,：完整性测试,Integrity Test,d,：,装量检测,+,环境监测,Filling Volume,and Environmental Monitoring,e,：胶塞可见异物检查,Stopper Checking,f,：西林瓶可见异物检查,Vial Checking,g,：轧盖抽样检查,Sampling for Inspection,h,：,温度,+,压力,+,时间,Temperature,Pressure a
4、nd Time,i,：,外观目检,Appearance test of vials,，,stoppers,，,capsand finished drugs,j,：,标签数额平衡,Reconciliation of Labels,物料,Materials,工艺步骤,Process Steps,C,级区,Grade C,图,例,Legend,A,级（背景,C),Grade A,（,with a Grade C background,）,D,级区,Grade D,Sterilizing Filtration,Water-immersing,Sterilization,Visual Inspectio
5、n,Washing and,Sterilization,/Depyrogenation,岗位分工：,配制,洗烘瓶,工器具,胶塞处理,灌装,轧盖,灭菌,灯检,贴标,包装,生产前准备,1.,人员更衣（洗手、消毒）,2.,温湿度、压差确认,3.,清场状态检查,4.,生产用文件确认,5.,介质供应正常,6.,介质滤芯在有效期内,7.,模具为当批生产匹配,8.,房间的清洁,9.,检查设备是否处于已清洁,10.,跟换当批生产状态卡,配制,工作原理,?,CIP,及,SIP,为自动程序控制。,?,磁力搅拌。,?,夹套保温，滤芯加热及保温,功能。,?,触摸屏，相关的温度、压力、,重量等各种参数显示，,?,SIP
6、,时会生成相关报表及曲线,等。,?,分级密码保护和配方管理。,配制,岗位要点,1,、原辅料的接收与复核,?,误差范围内,?,电子天平精度,?,原辅料性状,2,、产品配制,?,配液配方的选择,?,依据产品工艺进行,?,自动称重系统,?,中间体药液的监测（,pH,、,含量）,?,配制时限控制,3,、药液过滤,?,完整性测试,?,合适的温度、压力,配制,4,、,CIP,?,设备经过验证,?,核黄素试验,?,清洗验证（擦拭、冲,洗水）,?,待清洁时间以及已清,洁设备的最长存放时,间均进过验证。,?,过程中需监控运行情,况,?,电导率检测,配制,5,、,SIP,?,双芯探头。,?,系统具备实时监测、存,
7、储、查看、打印功能。,如：温度、时间。,?,SIP,后保持罐内正压（防,止配制罐被外界污染）,?,SIP,效期经过验证，使用,前需检查是否在有效期,和罐内是否为正压。,洗烘瓶,工作原理：,?,由网带输送西林瓶，,使用清洁介质（循,环水、压缩空气、,注射用水）对西林,瓶内外面进行交替,清洗。小容量注射,液由于容量小，残,留注射用水对含量,影响大，洗瓶机后,配备隧道烘箱达到,烘干及去除热原的,作用。,洗烘瓶,洗瓶质量要点：,1,、内包材的接收与复核，质量的抽检，发现碎瓶需退库补领。,2,、程序的选择调用,3,、参数核对,4,、清洗效果确认：经过设备验证，不溶性微粒检查项目，日,常对最终冲洗水进行检
8、查。,5,、设备点检：超声波，喷针。,6,、生产前试机,洗烘瓶,烘箱质量要点：,1,、隧道烘箱效果经过确认：尘埃粒子检测、风速检测、高效,PAO,检测、内毒素挑战。,2,、程序调用、参数核对，尤其是灭菌温度等关键参数,3,、温度、网带速度的实,时监测。,4,、过程中检查隧道烘箱,压差,灌装,工作原理,?,装量控制原理可分为：,柱塞泵式、时间压力,式及称重式三大类。,?,本车间为称重式，该,原理主要是在线对空,瓶进行称重，而后根,据设定的灌装装量逐,瓶灌装，对灌装后产,品进行称重检查，前,后两次重量相减并除,以密度即为灌装装量,。,灌装,岗位要点,1,、环境清洁消毒,2,、器具组装,?,组装过程
9、中无菌操作是关键。,?,器具组装的流程顺序需要经过设计。,?,烟雾试验,3,、装量调节,?,每批使用前后进行称的校验。,?,生产前进行装量确认。,?,过程中实时监控。,灌装,4,、可见异物确认,?,生产前进行可见异物的确认。合格后方可开始生产,?,后续生产过程中进行抽检，并在灯检时全检。,5,、环境检测,?,尘埃粒子、沉降菌、浮游菌,6,、灌装时间控制,?,灌装总时间,?,配制结束到灌装结束时间,?,时限经过验证,灌装,7,、无菌操作,操作前消毒双手,缓慢移动,不得在物料上方,接触物料后消毒,关键操作后避免用手接触,胶塞处理,工作原理,?,清洗、硅化、干燥、,灭菌,?,清洗：采用水搅动,的方式
10、，使胶塞表,面污物或不溶性微,粒洗脱，被注射用,水冲走，实现胶塞,的清洁。,?,硅化：通过在清洗,过程中加入硅油，,提高加塞率。,?,干燥：通过脉动真,空实现胶塞干燥。,胶塞处理,岗位要点,1,、最大清洗量、清洗参数、加塞,率经过验证。,2,、设备关键参数实时监控。,3,、胶塞出料口应有,A,级层流，层流,具备风速检测，定期环境监测。,轧盖,工作原理：,?,铝盖经震荡盘震荡后,由输送轨道到达刀头,位置，刀头旋转完成,轧盖，而后进入下一,岗位。,?,轧盖过程易产生铝屑，,应具有除尘功能。,轧盖,岗位要点：,1,、轧盖参数确认经过验证,2,、包材密封性,?,通过包材密封性试验，结合色水法、微生物法
11、及真空衰,减对包材密封性进行确认,3,、轧盖程序选择及确认,4,、轧盖质量,?,轧盖岗位对轧盖质量进行随机检查。,?,灯检岗位对轧盖质量进行全检。,灭菌,工作原理,?,主体、密封门、控,制系统、管路系统,和装载车组成。,?,灭菌介质为空气,-,蒸,汽的混合气体。,?,灭菌程序分为预热、,升温、灭菌、气冷、,干燥、慢冷、快冷、,排汽等过程。,?,双门可实现联锁。,?,异常报警功能。,灭菌,岗位要点,1,、设备验证,?,灭菌程序经过设备验证，通过空载热分布、满载热穿透、生,物指示剂试验判断灭菌柜灭菌效果，同时确认灭菌柜冷、热,点，升降温速率。,2,、灭菌过程监控,?,灭菌温度变化以图表形式打印，压
12、力、温度数据报告以表格,形式打印。,3,、防止差错混淆,?,灭菌小车出料后，需在灭菌小车上挂状态标识卡，标明车内,产品名称、规格、批号、状态及数量等信息。,灯检,工作原理：,?,自动化,?,CCD,摄像头,?,杂质检测,?,容器旋转装置高速旋,转。,?,高速照相机,?,至少照,24,张,?,杂质的运动轨迹。,灯检,岗位要点（设备灯检）,1,、设备验证,?,灯检机,7,个工位性能检查、人机对比试验、速度检查、破瓶率检查,等确认设备性能，最终摸索出适合产品生产的参数。,2,、参数选择,?,灯检机参数选择依据不同品种进行，经过确认合格的参数方可用,于产品的灯检。,3,、校验,?,在生产开始前及生产结
13、束后，需使用灯检标准品进行校验，确保,设备性能良好。,4,、灯检过程中需要人工进行抽检、监控设备运行情况。,5,、数量清点，前后岗位平衡。,6,、人工对不合格品进行分类。,灯检,岗位要点（人工灯检）,1,、视力测验，均为,4.9,或,4.9,以上，,无色盲、色弱等眼疾。,2,、上岗前需确认灯检能力。上岗后,应每一年进行一次资质确认。,3,、合理的工间休息时间，例如工作,30min,，休息,10min,，合理的工间,休息时间需要通过验证。,4,、光照度确认：透明瓶、棕色瓶,贴标,工作原理,?,灯检好的西林瓶传自,进瓶转盘，经进瓶螺,杆传送传送星轮,自动贴标和打印批号,贴标出瓶。,?,该机具有自动
14、提示报,警装置（没贴标签和,没打批号瓶自动报警,提示并停机），出瓶,计数功能。,贴标,岗位要点,1,、确认产品为已灯检状,态,2,、配方选择,3,、贴标质量检查：打印,内容应清楚，无遗漏、,错位、空白；标签是否,对齐，若标签接头未对,齐，则错位应小于,2mm,4,、设备剔废功能,5,、产品数量清点，前后,岗位平衡,6,、标签数量确认,包装,工作原理,?,装盒,?,喷印三期,?,称重检测,?,捆扎,?,赋码,?,装箱,?,赋码,?,入库,包装,岗位要点,1,、包材接收与复核,2,、首张检查（第一张标签、第一个纸盒，第一张拐角贴）,3,、包装现场管理，差错混淆，批次间和锅次间，清场！,包装,岗位要点,4,、包装过程监控,?,纸盒打印内容是否正确、字迹清晰。,?,大箱内中纸盒数量是否正确。,?,产品大箱的两侧是否贴有转角贴，检查打印信息是否正确。,5,、印刷性包材的管理,?,专柜上锁,?,包材平衡,清场,1.,设备、操作台面、工器具、洁具的清洁。,2.,厂房（墙面、地面）的清洁,3.,清理残留包装材料（内、外）、不合格药液或半成品。,4.,整理当批使用的文件、台账、批记录等。,5.,清出废弃物及下批生产无关的一切物品。,6.,更换房间状态为“已清场”，,QA,人员检查合格后，发放,“清场合格证”。,
