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1、第九章,物质代谢的联系与调节Integration&Regulation of Metabolism,第一节 物质代谢的特点 第二节 物质代谢的相互联系 第三节 组织、器官的代谢特点及联系 第四节 代谢调节,物质代谢的特点The Specialty of Metabolism,第一节,物质代谢的特点,1.整体性2.代谢调节3.各组织、器官物质代谢各具特点4.各种代谢物均具有各自共同的代谢池5.ATP是机体能量利用的共同形式6.NADPH是合成代谢所需的还原当量,一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体,各种物质代谢之间互有联系，相互依存。,糖、脂,能量,AA,合成代谢,分解代谢,蛋白,整体
2、性,例：,（E,H）,二、机体物质代谢不断受到精细调节,机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度,内外环境不断变化,影响机体代谢,适应环境的变化,三、各组织、器官物质代谢各具特色,结构不同,酶系的种类、含量不同,不同的组织、器官,代谢途径不同、功能各异,四、各种代谢物均具有各自共同的代谢池,例如：,五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式,营养物分解,六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量,例如：,乙酰CoA,NADPH+H+,脂酸、胆固醇,磷酸戊糖途径,物质代谢的相互联系Integration of Metabolism,第二节,近几年的网络化进步都带来了哪些便利？联系密切（世
3、界范围）资源共享（世界范围）音乐网、文学网、化学网、环保网、人际关系网 集团优势的充分体现几亿年前，生物小小的细胞内就已经进化出了网络化行为代谢网络,糖原,食物糖,葡糖-6-磷酸,酵解 中间物,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,乙酰CoA,CO2,乳酸,CO2,脂肪酸,食物脂肪,甘油,储存脂肪,辅酶H2,甘油,氨基酸,NH3,CO2,ATP,尿素,组织蛋白质,食物蛋白质,三羧酸循环乙醛酸循环,磷酸戊糖途径,辅酶H2,呼吸链,磷酸戊糖,ATP,ADP,ATP,甲酸CO2NH3,核酸,H2O,生糖,辅酶H2,氨基酸,有什么益处？,资源共享途径在满足需要的前提下，互通有无，最大限度的减少酶、代谢途径及中间产
4、物的数量这些代谢之间是否会存在互相干扰的问题呢？是如何尽量降低其程度呢？各种代谢调控的方法,一、在能量代谢上的相互联系,共同中间代谢物：乙酰辅酶A共同最后分解途径：三羧酸循环 共同能量形式：ATP,乙酰 CoA,ATP,TAC,糖脂肪蛋白,呼吸链,互相代替，互相制约。一种供能物质代谢占优势，抑制或节约其他。,供能,一般情况下，机体利用燃料的次序是糖原、脂肪和蛋白质。供能以糖及脂为主，尽量节约蛋白质的消耗。任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,例如：,饥饿时：,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,1 2 天,3 4 周,二
5、、糖、脂和蛋白质代谢的相互联系,（一）体内糖可转变脂肪，但（偶数）脂肪酸不能转变成糖,1.摄入的糖量超过能量消耗时：,2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时：,1.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,体内糖与大部分氨基酸碳架部分可以相互转变,（二）糖与氨基酸,例如：,2.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖（生糖氨基酸）,1.蛋白质可以转变为脂肪,2.氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）脂类与氨基酸：脂类不能转变成氨基酸，但氨基酸能转变成脂肪,但不能说，脂类
6、可转变为氨基酸。,3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸,（四）某些氨基酸是核苷酸/核酸合成的前体,1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料,2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,体内重要组织、器官的代谢特点及联系,Metabolic Specialty&Interrelationships of Important Tissues&Apparatus in the Body,第三节,在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。,合成、储存糖原分解糖原生成葡萄糖，释放入血是糖异生的主要器官,肝在糖代谢中的作用
7、,例如：,肝在维持血糖稳定中起重要作用。,一、肝是人体最重要的物质代谢中心和枢纽,正常优先以脂酸为燃料产生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮体等能源物质提供。,二、心可利用多种能源物质，以有氧氧化为主,耗能大，耗氧多。葡萄糖为主要能源，每天消耗约100g。不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。,三、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大,合成、储存肌糖原；通常以脂酸氧化为主要供能方式；剧烈运动时，以糖酵解为主。,四、肌肉主要氧化脂肪酸，强烈运动产生大量乳酸,五、糖酵解是为成熟红细胞提供能量的主要途径,红细胞没有线粒体，每天消耗1520g葡萄糖。,合成及储存脂肪的重要组织；将脂肪分解成脂酸
8、、甘油，供机体其他组织利用。,六、脂肪组织是合成、储存脂肪的重要组织,肾髓质主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。,七、肾是可进行糖异生和生成酮体两种代谢的器官,重要器官及组织氧化供能的特点,主要器官间的代谢联系,40,Blood-Glucose,Normal Starved-Fed Cycle:Postabsorptive state-after a mealEarly fasting state-during the nightRefed state-after breakfast-Major goal is to maintain blood-glucose level!
9、,Food Intake and Starvation,Energy relationship in major mammalian organs(tissues),42,Postabsorptive state,Glucose+Amino acids-transport from intestine to bloodDietary lipids transported-lymphatic system-blood Glucose stimulates-secretion of insulin Insulin:-stimulates storage of fuels and synthesis
10、 of proteins-high level-glucose enters muscle+adipose tissue(synthesis of TAG)-stimulates glycogen synthesis in muscle+liver-suppresses gluconeogenesis by the liver-accelerates glycolysis in liver-increases synthesis of fatty acids-accelerates uptake of blood glucose into liver-glucose 6-phosphate m
11、ore rapidly formed than level of blood glucose rises-built up of glycogen stores,43,Postabsorptive State-after a Meal,44,2.Early Fasting State,Blood-glucose level drops after several hours after the meal-decrease in insulin secretion-rise in glucagon secretionLow blood-glucose level-stimulates gluca
12、gon secretion of-cells of the pancreasGlucagon:-mobilizes glycogen stores(break down)-inhibits glycogen synthesis-main target organ is liver-inhibits fatty acid synthesis-stimulates gluconeogenesis in liver-large amount of glucose in liver released to blood stream-maintain blood-glucose levelMuscle+
13、Liver use fatty acids as fuel when blood-glucose level drops,45,Early Fasting State-During the Night,代谢调节方式The Way for Regulation of Metabolism,第四节,Regulation of Metabolism,How does the body know when to increase metabolism?Slow metabolism?,Requires communication,引 言,生命是靠代谢的正常运转维持的。生命有限的空间内同时有那么多复杂的
14、代谢途径在运转，必须有灵巧而严密的调节机制，才能使代谢适应外界环境的变化与生物自身生长发育的需要。调节失灵便会导致代谢障碍，出现病态甚至危及生命。,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节。,Figure 6-2a,What Hormones Regulate Metabolism?InsulinGlucagonThyroid hormoneCortisolEpinephrine,Most regulation occurs in order to maintain stable blood glucose concentrations
15、 for supplying fuel to the brain!,Figure 6-3,Protein or peptide hormone,Almost always proteins called kinases,Activation/inactivation of an enzyme;opening/closing a membrane channel;activating a transcription factor,一、细胞水平的代谢调节,细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。细胞内酶呈隔离分布。代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。代谢调节主要是通
16、过对关键酶活性的调节而实现的。,活细胞是一个微小的化学工业园,在极其微小的空间内发生着数千种生物化学反应细胞不是一个装满了各种酶和底物的口袋细胞复杂的结构特别是膜的结构固定了各代谢反应的空间和时间，使它们高度有序并可以被控制和调节。,（一）酶的隔离分布,动物细胞结构和代谢途径,主要代谢途径多酶体系在细胞内的分布,酶隔离分布的意义:,提高同一代谢途径酶促反应速率。使各种代谢途径互不干扰，彼此协调，有利于调节物对各途径的特异调节。,速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。,催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代
17、谢途径的方向。,这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,关键酶催化的反应具有以下特点：,某些重要代谢途径的关键酶,快速代谢,迟缓代谢,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节。,（二）变构调节,被调节的酶称为变构酶或别构酶(allosteric enzyme)。使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂(allosteric effector)。,变构激活剂allosteric effector引起酶活性增加的变构效应剂。变构抑制剂alloste
18、ric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。,一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂,变构效应剂+酶的调节亚基,变构酶,催化亚基,调节亚基,变构效应剂：,底物、终产物、其他小分子代谢物,四个亚基,两个催化亚基(C)，两个调节亚基(R)。每个R亚基可结合两分子cAMP，R亚基与cAMP结合后构象改变，与C亚基解聚，从而激活C亚基。,蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),cAMP,蛋白激酶A的激活机制（演示）,变构调节的生理意义,代谢终产物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。,变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。,变构
19、调节使不同的代谢途径相互协调。,（三）酶的化学修饰调节,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。,化学修饰的主要方式：,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH 与 S S 互变,酶促化学修饰的特点：,酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。具有放大效应，效率较变构调节高。磷酸化(蛋白激酶）与脱磷酸（磷蛋白磷酸酶）是最常见的方式。,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。,酶促化学修饰对酶活性的调节,酶的磷酸化与脱磷酸化,
20、磷酸化酶b激酶,糖原合酶,糖原合酶-P(失活),磷酸化酶b,磷酸化酶a-P(有活性),磷蛋白磷酸酶抑制剂,酶的变构调节与化学修饰调节的主要区别,（四）改变细胞内酶的含量可调节酶的活性,1诱导或阻遏酶蛋白基因的表达,加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer),减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor),常见的诱导或阻遏方式:,底物对酶合成的诱导和阻遏,产物对酶合成的阻遏,激素对酶合成的诱导,药物对酶合成的诱导,2改变酶蛋白降解速度,内、外环境改变,激素作用机制：,二、激素通过作用特异受体调节代谢过程,激素分类：,膜受体激素 胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，分为：,1膜受体激
21、素信号通过跨膜受体传递调节细胞代谢,激素作用方式：,2激素-胞内受体复合物可影响基因转录调节细胞代谢,化学修饰调节,膜受体 激素,胞内受体激素,第二信使,E,酶含量调节,激素受体示意图,细胞膜,细胞核,膜受体,HRE,（一）糖、脂和蛋白质代谢在不同饥饿状态有不同改变,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,1.短期饥饿时脂肪动员增加而减少糖的利用,三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢,（1）脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增多,（2）糖代谢变化,糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低,（3）蛋白质代谢变化,肌蛋白质分解加强，氨基酸异生成糖
22、,2长期饥饿时各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变：,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强脑组织利用酮体增加,（二）应激增加糖、脂和蛋白质分解的能源供应，限制能源存积,概念：,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。,机体整体反应：,交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少,代谢改变：,1.血糖升高,2.脂肪动员增强,3.蛋白质分解加强,这对保证大脑、红细胞的供
23、能有重要意义。,为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。,肌释出丙氨酸等氨基酸增加。,应激时机体的代谢改变,代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)：以肥胖、高血压、糖代谢及血脂异常等为主要临床表现的症候群。表现为心脑血管病的多种代谢危险因素在同一个体内集结的状态。而超重和肥胖在MS发生、发展中起着决定性的作用。,（三）肥胖是多种因素引起的进食行为和能量代谢调节的紊乱,体质性肥胖：青少年期多见的肥胖，主要由于脂肪细胞数量增加所致。获得性肥胖：成人因营养过剩引起的肥胖，主要由于脂肪细胞体积增加，也有数量增加。,1肥胖者增加脂肪储存有不同类型,单纯性肥胖,继发性肥胖症,某些神经、内分泌疾病引
24、起。,肥胖诊断常用标准是体重指数（body mass index,BMI,BMI=体重(kg)/身高2(m2)。如体重超过标准体重的20%，或体重指数30即为肥胖。,2正常食欲、进食和能量消耗的平衡受到神经、内分泌系统复杂调节,短期进食调节激素主要包括生长激素释放肽(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)。,参与食欲、进食长期调节的激素包括胰岛素和瘦蛋白（leptin）。,高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。肥胖者常可表现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。肥胖者糖代谢表现异常。肥胖者也存在脂代谢异常。,3肥胖者常表现胰岛素分泌、功能异常和糖脂代谢的
25、紊乱,代谢组学(metabonomics)是对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析，检测活细胞中代谢变化的研究领域。,四、代谢组学是对小分子代谢物集合的整体水平研究,（一）代谢组学检测某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物,代谢物组学研究有样品预处理、数据采集和数据分析解释三个阶段，以高通量的检测实验和大规模的计算为特征。核磁共振技术有极大优势，1H-核磁共振(1H-NMR)最为常用 可得到代谢物成分指纹图谱。在模式识别方法中，主成分分析法(principal component analysis，PCA)最为常用、有效。,（二）代谢物组学研究需要高通量定量检测技术和大规模的计算,用于药物的作用机制的研究 广泛用于候选药物的毒性评价，大大提高了安全性评价的技术分析水平。发现疾病相关的有价值的代谢物特征模式和生物标志物，用于疾病的诊断。,（三）代谢物组学在新药发现开发和疾病诊断方面有巨大应用潜力,本章要求,一、掌握物质代谢的特点；熟悉物质代谢的相互联系；熟悉组织器官的代谢特点及联系。二、掌握限速酶的概念、特点，酶的变构调节及化学修饰调节；了解酶量的调节；了解激素水平的调节与整体调节。,
