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1、,奥 沙 西 泮,内 容,奥沙西泮的药理作用,奥沙西泮的代谢特点,第一部分,奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物的代谢产物,药物的代谢过程,药物在肝脏中代谢主要分为相代谢和相代谢两个过程。相代谢：主要是在肝P450酶作用下发生氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构发生变化。相代谢：主要是药物或者药物经过相代谢后生成的物质与体内的葡萄糖醛酸、氨基酸等物质发生结合反应，生成产物直接排除体外。,奥沙西泮的代谢过程,奥沙西泮属于二相代谢，不经过细胞色素酶P450系统，而是在肝脏直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出。奥沙西泮较其它苯二氮卓类药物代谢简单，受肝脏影响较小。,Sonne,J.,et al.Br J
2、Clin Pharmacol.1991,奥沙西泮的体内过程,Boudinot,F.D.,et al.Biochemical Pharmacology.1985,奥沙西泮与其它苯二氮卓类药物的代谢比较,江开达，精神药理学,注：Ki值为受体亲和力常数,第二部分,奥沙西泮的药理作用,奥沙西泮是一种外源性的抑制性神经递质，主要通过与中枢神经系统中苯二氮卓受体结合，促进抑制性神经递质-氨基丁酸与氨基丁酸A受体的结合，增加氯通道的开放频率，使突触后膜超极化，从而产生中枢抑制和骨骼肌松弛效应。,奥沙西泮的药理作用,奥沙西泮主要作用于中脑边缘系统、丘脑与下丘脑，产生抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫、镇静、催眠、和暂时性
3、记忆缺失(或称遗忘)效应，奥沙西泮还阻滞脊髓传入通路，松弛骨骼肌。奥沙西泮可以在不同程度上抑制中枢神经系统，从轻度镇静到昏迷。,第三部分,奥沙西泮的临床应用,奥沙西泮的适应症,失眠症焦虑症酒精戒断症其它精神疾病,奥沙西泮治疗失眠症,作为镇静催眠药，奥沙西泮能缩短睡眠潜伏期、减少中途醒来次数、维持睡眠时间、提高睡眠质量，并且醒后无明显不适感，仅少数患者有恶心、头痛感。,人体睡眠结构图,入睡期（慢波期）,浅睡期（慢波期）,深睡期（慢波期）,快波睡眠,中睡期（慢波期）,觉醒,NREMS,REMS,核心睡眠,深睡期（慢波期）,常见的失眠类型,入睡困难易醒 早醒,药物治疗失眠症的特点,睡眠期,促进睡眠,
4、中、长T1/2 药物(10h）,长T1/2药物,短中T1/2药物(5-10h),10pm,6am,有效血药浓度,2pm 10pm,6am,宿醉作用、积蓄作用,奥沙西泮治疗失眠症,奥沙西泮是短、中效，能有效缓解入睡困难、易醒、早醒等症状，而且，药物在体内清除快，半衰期短，而无相应的宿醉作用及积蓄作用。患者使用的满意度较高。但是，奥沙西泮的口服吸收较慢，起效时间较长，故更适于无需立即入睡的患者。,奥沙西泮治疗焦虑症,趋避实验是评估抗焦虑药物药效的经典实验。动物趋避实验显示奥沙西泮能增加动物的刺激次数，证明奥沙西泮具有抗焦虑作用。在一定范围内，药效随着药物剂量增加而增加。,奥沙西泮的趋避实验结果,奥
5、沙西泮(mg/kg),John R.Vogel,et al.Psychophamacologia.1971,奥沙西泮治疗焦虑症,对于焦虑症的患者而言，因疾病本身具有症状波动性、病程发作性的特点，因此要求抗焦虑的药物具有更大的灵活性，而奥沙西泮因其作用时间短、代谢方式简单、不易蓄积等特点而成为了一种理想的抗焦虑药。,Imlah,N W.Acta Psychiatr Scand Suppl.1978,奥沙西泮治疗酒精戒断症,奥沙西泮与酒精有协同作用，且滥用的风险小，故常用于酒精戒断的治疗，缓解酒精戒断症状，如：震颤谵妄、酒精戒断所致幻觉妄想等。,奥沙西泮用于其它精神疾病治疗,抗精神病药引起的EPS
6、,奥沙西泮的禁忌症,由于药物可抑制呼吸，故慢性阻塞性肺病患者禁用药物对中枢的抑制可加重急性酒精中毒的意识障碍药物的抗胆碱能作用可会使闭角型青光眼病情加重药物的骨骼肌松弛作用可能加重重症肌无力患者的病情可通过胎盘及乳汁分泌，故孕期及哺乳期妇女慎用 严重肝肾功能损害可延长药物的半衰期需慎用,奥沙西泮的安全性,奥沙西泮的耐受性,Voshaar RC等研究了长期使用奥沙西泮者额外加用奥沙西泮的疗效。研究方法：选择16例长期应用（超过10年）奥沙西泮患者、18例从未使用过苯二氮卓类药物患者作为对照组。两组加服20mg奥沙西泮，2.5h后观察镇静效果（眼球跳动）、抗焦虑效果（听觉惊恐反应）、记忆、反应时间
7、及患者的主观评价。结果：奥沙西泮组呈现出剂量-疗效相关效应。结论：奥沙西泮具有较好的耐受性。即使每天应用奥沙西泮10年以上，再增加奥沙西泮的剂量仍可产生明显镇静、抗焦虑效果。,Richard C et al.J Clin Psychopharmacol.2005,奥沙西泮的成瘾性,奥沙西泮的受体亲和力低，Ki值为17.2，成瘾性较低动物实验显示奥沙西泮较难对动物形成偏好临床研究发现奥沙西泮滥用的危险小于其它苯二氮卓类药物,Khong E,et al.Aust Fam Physician.2004,奥沙西泮的成瘾性,奥沙西泮成瘾性较其它苯二氮卓类药物小的原因有:起效较慢，缺乏立即奖赏效应过量使用
8、导致头晕不适，限制了患者加药的倾向奥沙西泮代谢简单、半衰期较短，药物容易获得完全清除，不容易在体内蓄积。,Bliding,A,et al.Acta Psychiatr Scand Suppl.1978,奥沙西泮对认知功能的影响,Martin J等对比了奥沙西泮和劳拉西泮对认知功能的影响研究方法：33位健康女大学生随机分三组，分别交叉服用安慰剂VitB1100mg、劳拉西泮2.5mg和奥沙西泮30mg，药物的清洗期为1周。服药后不同时段对受试者的操作记忆（旋转追视法）及知觉记忆功能（词干完成法）进行测验。研究结果：在所有的血药浓度时间点，劳拉西泮对知觉启动功能有明显的影响，但是奥沙西泮不影响该功
9、能，两种药物对程序性学习均没有影响。,.Martin J,et al.Psychopharmacology(Berl).2002,奥沙西泮用于老年人的影响,Sonne J.等研究证明了奥沙西泮可安全应用于老年人研究方法：80-94岁健康老年人和26-42岁健康年轻对照者各10名，单次口服奥沙西泮15mg后检测药代动力学指标。研究结果：奥沙西泮在老老年人和年轻人体内总清除率分别为：1.24(0.91-1.80)ml/min/kg和1.44(0.88-2.13)ml/min/kg，消除半衰期分别为：8.1(5.5-10.8)h和5.7(4.9-6.2)h。奥沙西泮的血浆清除率：老老年人与年轻人相似
10、，无明显差异（P0.01）；消除半衰期：老年人略高于年轻人（P0.05）结论：奥沙西泮对于老年人用药安全,Sonne,J,et al.Br J Clin Pharmacol.1991,奥沙西泮用于肝脏疾病者的影响,Shull H.J.等研究显示奥沙西泮对有肝脏疾病患者相对安全研究方法：7名急性病毒性肝炎患者、6名肝硬化患者和16名年龄匹配的健康对照受试者比较，单次口服奥沙西泮1545mg。研究结果：急性肝脏疾病患者的血浆清除率、半衰期、血浆蛋白结合率、尿排泄率与对照组无明显差异（P0.05）。结论：奥沙西泮能在肝脏疾病患者体内正常清除。对于肝脏疾病患者，奥沙西泮安全性较高，是一种卓越的镇静药。,Shull H.J.Am.Intern.Med.1976,总 结,奥沙西泮自上世纪六十年代问世以来，以其优越性受到医生及患者的青睐，迅速成为欧美使用最广的苯二氮卓类药物之一。奥沙西泮优势主要体现在代谢过程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；耐受性及成瘾性较小。临床上最常用于焦虑症、失眠症及酒精戒断的治疗，尤适用于肝功能轻度损害及年老的患者。,
